癌癥的發(fā)展是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程,，涉及多個(gè)基因和信號(hào)通路。在多種人類癌癥中,，最常見(jiàn)的遺傳改變是TP53突變和PI3K/AKT通路的激活,。TP53突變會(huì)導(dǎo)致TAp63（p53家族成員）的抑制，TAp63是重要的腫瘤和轉(zhuǎn)移抑制因子,，缺乏TAp63的小鼠會(huì)形成高度轉(zhuǎn)移性腫瘤,。
10月14日，在Nature Communications雜志上發(fā)表的一篇新文章中,，美國(guó)Moffitt癌癥中心的研究人員確定了通過(guò)TAp63調(diào)控的lncRNA激活A(yù)KT通路的關(guān)鍵機(jī)制,，并鑒定了兩個(gè)致癌lncRNA和它們共同的細(xì)胞質(zhì)效應(yīng)蛋白。這一研究為這些分子作為依賴TP53突變和/或PI3K/AKT通路腫瘤的治療靶點(diǎn)提供了臨床前依據(jù),。
來(lái)源：Nature Communications TAp63通過(guò)調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)發(fā)揮對(duì)腫瘤和轉(zhuǎn)移的抑制作用,。研究人員此前已證明TAp63的缺失會(huì)導(dǎo)致高度轉(zhuǎn)移性乳腺癌向遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，他們?cè)谛∈蠛腿祟惾橄侔┑倪M(jìn)展中鑒定出了9種受TAp63調(diào)控的致癌長(zhǎng)鏈非編碼RNA（TAp63-regulated lncRNAs, TROLL）,，其中的兩種lncRNA TROLL-2和TROLL-3的高表達(dá)與乳腺癌的進(jìn)展有關(guān),，且隨著乳腺癌的進(jìn)展而增加，在浸潤(rùn)性乳腺癌樣本中觀察到的水平最高,。值得注意的是,，在攜帶突變型p53的腫瘤中，這兩種lncRNA都更為豐富,，這表明TROLL-2和TROLL-3可能是p53突變病例中關(guān)鍵的乳腺癌進(jìn)展標(biāo)志物。
TROLL-2和TROLL-3是乳腺癌進(jìn)展的標(biāo)志（來(lái)源：Nature Communications） 隨后,，在評(píng)估了多個(gè)乳腺組織樣本后,，研究人員發(fā)現(xiàn)在乳腺癌進(jìn)展過(guò)程中，TAp63的水平降低,，而TROLL-2和TROLL-3的水平升高,，而且這些變化與支架蛋白WDR26的位置有關(guān)。WDR26在正常乳腺組織和小葉增生組織中主要在細(xì)胞核中,，而在疾病晚期,，WDR26則幾乎完全在細(xì)胞質(zhì)中,。
WDR26在乳腺組織樣本中的位置（來(lái)源：Nature Communications） 而且在多種惡性腫瘤中，與正常組織和良性病變相比,，TROLL-2,、TROLL-3和WDR26呈高度表達(dá)，這與在乳腺癌中的觀察結(jié)果一致,。
TROLL-2,、TROLL-3和WDR26的水平在多種惡性腫瘤中升高（來(lái)源：Nature Communications） 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，TROLL-2和TROLL-3的腫瘤促進(jìn)特性依賴于WDR26和穿梭蛋白NOLC1,。在缺乏TAP63活性的癌細(xì)胞中,，TROLL-2和TROLL-3與細(xì)胞核中的WDR26結(jié)合，阻止了WDR26與NOLC1的相互作用,，并導(dǎo)致WDR26從細(xì)胞核穿梭到細(xì)胞質(zhì)中,。在細(xì)胞質(zhì)中，WDR26刺激AKT信號(hào)通路,，導(dǎo)致細(xì)胞遷移和侵襲增加,，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。
TROLL-2和TROLL-3的作用機(jī)理（來(lái)源：Nature Communications） 論文通訊作者Elsa Flores博士總結(jié)說(shuō)：“我們的發(fā)現(xiàn)有望推動(dòng)更有效的癌癥進(jìn)展診斷工具和具有TP53突變和PI3K/AKT通路過(guò)度活化的轉(zhuǎn)移性癌癥療法的發(fā)展,?！?/span>1# Napoli, M., Li, X., Ackerman, H.D. et al. Pan-cancer analysis reveals TAp63-regulated oncogenic lncRNAs that promote cancer progression through AKT activation. Nature Communications (2020)2# Researchers discover specific molecules that promote cancer progression（來(lái)源：MedicalXpress）點(diǎn)亮“在看”，好文相伴
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