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Cell 子刊:科學(xué)家發(fā)現(xiàn)抑制黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵靶點(diǎn)!

 醫(yī)藥魔方 2020-11-05

黑色素瘤在我國(guó)雖然是少見惡性腫瘤,,但病死率高,,發(fā)病率也在逐年增加。與歐美主要分布在皮膚淺表的皮膚型不同,,中國(guó)有約50%的患者的黑色素瘤是分布在四肢末端皮膚的肢端型,,更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。

大腦是黑色素瘤的好發(fā)轉(zhuǎn)移部位,。有文獻(xiàn)報(bào)道,,黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為8%–46%,而在尸檢中約有2/3的黑色素瘤患者有腦轉(zhuǎn)移,。腦轉(zhuǎn)移為黑色素瘤發(fā)展的終末階段,,病情進(jìn)展迅速,往往是患者致死的主要原因,。

近期,,特拉維夫大學(xué)薩克勒醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)新研究揭示了一種阻斷黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的方法??茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)黑色素瘤細(xì)胞可通過“劫持”大腦中的一個(gè)炎癥通路來(lái)進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移,,阻斷該通路可以阻止這些轉(zhuǎn)移的發(fā)展。研究結(jié)果于8月13日發(fā)表在 Cell Report 上 [1],。

圖片來(lái)源:Cell Report

領(lǐng)導(dǎo)該研究的 Neta Erez 教授提到:“黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后非常嚴(yán)峻,。了解腦轉(zhuǎn)移是如何發(fā)生的以及發(fā)生的原因是當(dāng)今癌癥研究人員面臨的一個(gè)緊迫挑戰(zhàn)?!?/span>

在這項(xiàng)研究中,,科學(xué)家們利用自發(fā)黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移小鼠模型研究了黑色素瘤在腦微環(huán)境中的相互作用。

該模型以黑色素瘤細(xì)胞(RMS細(xì)胞,,來(lái)源于Ret黑色素瘤轉(zhuǎn)基因小鼠)皮下植入為基礎(chǔ),。原發(fā)腫瘤切除后的自發(fā)轉(zhuǎn)移病理過程顯示,,星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和神經(jīng)炎癥是在大腦微轉(zhuǎn)移形成過程中發(fā)生的。星形膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)了腦內(nèi)黑色素瘤細(xì)胞的初始生長(zhǎng),。   

具體來(lái)說,,星形膠質(zhì)細(xì)胞被黑色素瘤分泌因子激活,上調(diào)多種促炎因子的表達(dá),,其中CXCL10是上調(diào)最高的因子,。

圖片來(lái)源:Cell Report

CXCL10是一種已知的T細(xì)胞趨化劑,通過其同源受體CXCR3發(fā)揮作用,。有研究證明,,在多發(fā)性硬化和病毒性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中,星形膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌CXCL10來(lái)調(diào)節(jié)T細(xì)胞向大腦的募集,。因此,,科學(xué)家們假設(shè)黑色素瘤細(xì)胞劫持了這一生理途徑,促使其向大腦轉(zhuǎn)移,。

為了驗(yàn)證這一假設(shè),,他們探討了星形膠質(zhì)細(xì)胞衍生的CXCL10在調(diào)節(jié)黑色素瘤細(xì)胞腦轉(zhuǎn)移中的作用。

首先,,他們發(fā)現(xiàn)在添加CXCL10中和抗體后,,黑色素瘤細(xì)胞向星形膠質(zhì)細(xì)胞的遷移作用顯著減弱,表明星形膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的黑色素瘤細(xì)胞遷移至少部分由CXCL10介導(dǎo),。

CXCL10的中和作用顯著減弱了黑色素瘤細(xì)胞向星形細(xì)胞的遷移,。Control:SFM(無(wú)血清培養(yǎng)基);AST:星形膠質(zhì)細(xì)胞,;RMS:黑色素瘤細(xì)胞,。圖片來(lái)源:Cell Report

接著,他們繼續(xù)研究了sBT-RMS(自發(fā)大腦趨向性轉(zhuǎn)移RMS)細(xì)胞系的腦轉(zhuǎn)移是否依賴于CXCL10,。

一系列實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明,,星形膠質(zhì)細(xì)胞衍生的CXCL10(而不是黑色素瘤細(xì)胞表達(dá)的CXCL10)在增強(qiáng)sBT-RMS細(xì)胞的腦轉(zhuǎn)移能力方面起著決定性作用

CXCL10-CXCR3軸之前被證明與黑色素瘤細(xì)胞的肺趨向性有關(guān),。然而,,星形膠質(zhì)細(xì)胞源性CXCL10通過這個(gè)信號(hào)軸促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞的大腦趨向性作用尚不清楚。

于是,,通過進(jìn)一步研究,,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)CXCL10的受體CXCR3在大腦趨向性黑色素瘤細(xì)胞中高度表達(dá)在促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞腦轉(zhuǎn)移方面具有重要作用,。

那么CXCR3是否可能是抑制黑色素瘤腦向轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點(diǎn)呢,?

體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示, CXCR3的下調(diào)顯著抑制(60%–70%)了黑色素瘤細(xì)胞向星形膠質(zhì)細(xì)胞遷移,,表明靶向黑色素瘤細(xì)胞上的CXCR3可能對(duì)治療有益,。

受到這一結(jié)果的鼓舞,,科學(xué)家們繼續(xù)研究了CXCR3在體內(nèi)促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞大腦趨向性的作用。小鼠實(shí)驗(yàn)表明,,CXCR3基因敲除可使黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率降低38%,,與體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

這些數(shù)據(jù)支持CXCL10-CXCR3軸通過與星形膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用介導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞的腦轉(zhuǎn)移,。CXCL10-CXCR3軸可能是一個(gè)潛在治療靶點(diǎn),。

CXCR3在黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的形成中起著重要作用。圖片來(lái)源:Cell Report

在小鼠模型實(shí)驗(yàn)中取得良好結(jié)果后,,科學(xué)家們又通過黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)組織切片驗(yàn)證了該結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)患者的星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)與小鼠模型中相同的炎癥因子(CXCL10),,而腫瘤細(xì)胞表達(dá)與小鼠模型中相同的受體(CXCR3),。這表明同樣的機(jī)制也適用于人類

至此,,該研究證明了神經(jīng)炎癥——生理上作為星形膠質(zhì)細(xì)胞克服腦組織損傷的保護(hù)反應(yīng),,被腦轉(zhuǎn)移黑色素瘤細(xì)胞劫持,以提高其轉(zhuǎn)移能力,。星形膠質(zhì)細(xì)胞源性CXCL10通過招募效應(yīng)T細(xì)胞在生理上促進(jìn)免疫,,支持表達(dá)CXCR3的黑色素瘤細(xì)胞的大腦趨向性,并將黑色素瘤細(xì)胞吸引到轉(zhuǎn)移部位,。

圖片來(lái)源:Cell Report

“我們的發(fā)現(xiàn)表明,, CXCL10-CXCR3可能是預(yù)防黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點(diǎn),阻斷這一信號(hào)通路有助于阻止腦轉(zhuǎn)移的發(fā)展,。Neta Erez 教授總結(jié)道,。

小結(jié)

領(lǐng)域黑色素瘤

雜志:Cell Report 

亮點(diǎn):來(lái)自特拉維夫大學(xué)薩克勒醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),黑色素瘤細(xì)胞可通過“劫持”大腦中的一個(gè)炎癥通路來(lái)進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移,。CXCL10-CXCR3軸可能是預(yù)防黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點(diǎn),,阻斷這一信號(hào)通路可以阻止腦轉(zhuǎn)移。 

相關(guān)論文:
[1] Hila Doron, et al. Inflammatory Activation of Astrocytes Facilitates Melanoma Brain Tropism via the CXCL10-CXCR3 Signaling Axis. Cell Report (2019).
參考資料:
1# Blocking inflammatory pathway key to preventing brain metastasis from melanoma
2# 指南共識(shí)系列:黑色素瘤診療規(guī)范(2018)

新靶點(diǎn)

NKG2A | GARP | CD22 | 628個(gè)靶點(diǎn) | LIF | CDK2 | 

WWP1 | VCAM1 | CA19-9 | Flower | CD24 | 

Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37

新療法

雙特異性抗體 | PROTACs技術(shù) | 第四代EGFR抑制劑 | RNAi藥物 | GCGR抗體 | AMPK激動(dòng)劑 | 神奇膠囊CAR-T療法 | 降膽固醇新藥 | 光照+聲音 |  調(diào)節(jié)代謝 | 基因治療 | 先天免疫 | 細(xì)胞治療 | 智能i-胰島素 | 胎盤干細(xì)胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 腸道細(xì)菌 | 腫瘤疫苗 | 溶瘤病毒 | 艾滋病毒疫苗 | IL-12 | 納米顆粒

新機(jī)制

PD-1抗體與腸道菌群 | 細(xì)菌與癌癥 | CCR5與中風(fēng)康復(fù) | 糖促進(jìn)腫瘤 | 黃金鉀 | PD-1加速腫瘤生長(zhǎng) | 癌細(xì)胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐藥性 | 鐵死亡 | PARP抑制劑 | 哮喘鼻炎之謎 | 致命心臟病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌轉(zhuǎn)移 | 高血壓 | 減肥藥 | 超級(jí)細(xì)菌毒力開關(guān)

流行病學(xué)

腦卒中 | 炎癥性腸病 | 兒童癌癥 |  淋巴瘤和骨髓瘤 | 胃癌 | 多發(fā)性硬化 | 中國(guó)前十大死因 | 高血壓

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