本次課程圍繞2015年版WHO分類展開,，重點解讀其更新內(nèi)容：

一、2015年版WHO肺癌分類介紹

WHO 新分類主要變化（1）

• 將肺腺癌分列為三類：

  浸潤前病變

  微浸潤性腺癌

  浸潤性腺癌  

• 提出 原位腺癌（AIS）和微浸潤性腺癌（MIA）

• 棄用 BAC 及混合型腺癌 

• 過去診斷為細支氣管肺泡癌（BAC）的腫瘤如下：

  純BAC（即AIS）

  微浸潤性腺癌（MIS）

  沿肺泡壁生長為主的腺癌

  混合型浸潤性腺癌

  浸潤性黏液腺癌

• 增加：貼壁狀腺癌,、微乳頭狀腺癌,、腸型腺癌

• 取消：黏液性囊腺癌、印戒細胞癌,、透明細胞癌

WHO 新分類主要變化（2）

• 小活檢和細胞學標本：要求標本量和質(zhì)量,；診斷分型；推薦采用免疫組化和組織化學以及分子生物學技術,；

• 強調(diào)了影像學的診斷價值和臨床意義,；

• TNM分期中的T（腫瘤）以浸潤成分為準。

 二,、2015年版WHO肺腺癌分類

1. 浸潤前病變——非典型腺瘤性增生（Atypical adenomatous hyperplasia, AAH）

• 可見于腺癌旁,；

• 具有肺腺癌相關基因改變；

• 新分類中AAH概念等同于鱗狀上皮不典型增生,。

CT征象

• 純GGO (pGGO)  ≤5mm,，偶可達12mm，可單個或多個,，生長非常緩慢,。

病理學表現(xiàn)

• 通常 ≤ 0.5 cm； 

• 貼壁生長,；

• 細胞輕－中度非典型,，“圖釘”樣，可有核內(nèi)包涵體

• 細胞間有裂隙,；

• AAH與AIS可是一個連續(xù)過程,；

• AAH不再分高、低級別,。

2. 浸潤前病變——原位腺癌 （Adenocinoma in situ, AIS）

• 嚴格地沿著肺泡結(jié)構(gòu)生長（貼壁狀生長）,，局限性（≤ 3 cm）腺癌，缺乏間質(zhì),、血管和胸膜侵犯,；

• 相當于過去的純BAC,；

• 無乳頭或微乳頭生長方式，肺泡腔內(nèi)無瘤細胞,；

• 肺泡間隔增寬,，伴有硬化；

• AIS分為非黏液性和黏液性兩型,，后者極罕見,；

• AIS只是在手術切除標本中做出該診斷，小活檢標本無法確定有無浸潤,，應診斷為“具有貼壁生長的腺癌”,，加上備注“浸潤成分不能排除”。

CT特征

• 純GGN → 混合性GGN,；

• 一般≤2cm,，生長慢；

• 病灶增大或密度增高,，可能向浸潤型腺癌進展 ,；

• 黏液型AIS通常表現(xiàn)為實性或大部分實性病變。

鑒別診斷：

細支氣管周化生(Peribronchiolar metaplasia, PBM)

• 與小氣道損傷相關的修復性改變,；

• 位于呼吸性細支氣管周,，沿肺泡間隔輕度纖維化，有增生的立方或低柱狀上皮細胞（有或無纖毛）代替正常襯覆的肺泡細胞,，不要誤為AIS,。

3.微浸潤性腺癌（Minimally invasive adenocarcinoma, MIA）

• 貼壁狀生長為主（≤ 3cm），任何一個浸潤灶最大徑 ≤ 0.5 cm,；

• 微浸潤病灶判定標準：

1. 非貼壁狀生長方式,，可為腺泡狀、乳 頭狀,、微乳頭狀和/或?qū)嵭陨L,；

2. 腫瘤細胞浸潤肌纖維母細胞間質(zhì)；

• 如有淋巴管,、血管或胸膜侵犯 ,，有腫瘤性壞死或沿氣腔播散時，不再診斷MIA,，應直接診斷為浸潤性癌,；

• 多灶浸潤時，以最大一個病灶的直徑為準,；但也可以將總浸潤成分的百分比乘以整個腫瘤直徑,，如 ≤ 0.5 cm則為微浸潤；

• MIA也只是在手術切除標本中做出該診斷,，小活檢標本無法確定有無浸潤,，應診斷為“具有貼壁生長的腺癌”，加上備注“浸潤成分不能排除”,，不建議測量浸潤范圍,；

• MIA在影像學表現(xiàn)上不一致，還未很好地描述,。通常表現(xiàn)為部分實性結(jié)節(jié),，即主要為毛玻璃成分的中央有一 ≤ 5mm的實性區(qū)。

4. 浸潤性腺癌（Invasive adnocarcinoma）

• 貼壁狀腺癌（原來的非黏液性BAC生長方式,，浸潤灶＞ 5mm）,；

• 腺泡狀腺癌；

• 乳頭狀腺癌,；

• 微乳頭狀腺癌,；

• 實性腺癌；

• 浸潤性腺癌變型,；

• 不再使用混合性亞型,；

• 原來的非黏液性BAC主要以沿肺泡壁生長方式，如腫瘤浸潤灶最大直徑＞ 0.5cm,，診斷為貼壁狀浸潤性腺癌,；

• 其他亞型分別為腺泡狀、乳頭狀,、微乳頭狀和實性浸潤性腺癌,；

• 浸潤性腺癌按主要的組織學亞型命名，如腫瘤內(nèi)其他亞型成分＞5%,，也應在病理報告中注明,，并報告各亞型所占百分比。

（1）貼壁狀浸潤性腺癌

• 貼壁狀腺癌僅用于以貼壁狀生長為主的非黏液性腺癌,；

• 貼壁狀生長方式可見于轉(zhuǎn)移性癌 ,；

• 預后較好；I期貼壁狀腺癌的5年無復發(fā)生存率達90%,；

（2）腺泡性浸潤性腺癌（Acinar adenocarcinoma）

• 腺樣結(jié)構(gòu),；

• 腺腔內(nèi)或瘤細胞內(nèi)可含有黏液；

• 與有塌陷的AIS不同：

  肺泡結(jié)構(gòu)消失

  有肌纖維母細胞間質(zhì) 

• 篩孔樣結(jié)構(gòu)是腺泡性腺癌的特點之一,。

（3）乳頭狀浸潤性腺癌（Papillary adenocarcinoma)

• 腫瘤細胞呈立方形或柱狀,，襯覆在含有纖維軸心的乳頭狀結(jié)構(gòu)表面，突向肺泡腔內(nèi),；

• 不必考慮是否有肌纖維母細胞的間質(zhì),；

• 要與制片時切面等因素導致肺泡壁伸向肺泡腔內(nèi)的假乳頭鑒別。

（4）微乳頭狀浸潤性腺癌（Micropapillary adenocarcinoma)

• 微乳頭呈簇狀生長,，中央缺乏纖維血管軸心,。這些微乳頭可附著于肺泡壁上或脫落到肺泡腔內(nèi),。常有血管和間質(zhì)侵犯，有時可見到砂粒體,；

• 以微乳頭狀為主的腺癌具有較強的侵襲行為,，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，預后很差,。

（5）實性浸潤性腺癌（Solid adenocarcinoma）

• 腫瘤細胞呈多角形,，排列成實性片狀或巢狀；

• 無貼壁狀,、腺泡,、乳頭狀或為乳頭等生長方式；

• 如100%為實體性成分,，則需做黏液染色證實2個高倍視野中每個高倍視野 ≥ 5個腫瘤細胞含有細胞內(nèi)黏液,，以與低分化鱗癌和大細胞癌鑒別。

三,、 浸潤性腺癌變異型

• 浸潤性黏液腺癌

  混合性浸潤性黏液和非黏液腺癌 

• 膠樣腺癌

• 胎兒性腺癌

• 腸型腺癌

（1）浸潤性黏液腺癌（Invasive mucinous adenocarcinoma）

• 胞漿內(nèi)含豐富黏液的杯狀細胞或柱狀細胞,；

• 腫瘤細胞呈貼壁狀、腺泡,、乳頭狀和微乳頭狀生長,，以貼壁狀生長為主；

• 腫瘤細胞表達CK7,、CK20和HNF1ɑ,，不表達TTF1和napsinA；

• 多數(shù)有KRAS突變,；此外,，少數(shù)還可有CD74和NRG1基因融合。

（2）膠樣腺癌 （Colloid adenocarcinoma）

• 氣腔內(nèi)充滿細胞外黏液湖,，腫瘤細胞高柱狀,，位于肺泡壁或漂浮于黏液湖中，腫瘤細胞表達CK20, CDX2和MUC2,，局灶或弱表達CK7和TTF1,；

• 黏液性囊腺癌非常罕見，新分類已刪除,，歸入膠樣腺癌,；病理報告中可在膠樣癌的診斷后面?zhèn)渥ⅰ耙郧暗酿ひ盒阅倚园保?/p>

• 影像學或巨檢中見到的單房或多房的黏液性腺癌現(xiàn)也歸入膠樣腺癌。

（3）胎兒性腺癌（Fetal adenocarcinoma）

• 類似胚胎的肺小管,，由富于糖原的,、非纖毛細胞組成小管狀結(jié)構(gòu)的腺癌；

• 腫瘤細胞常有特征性的核下空泡，腺腔內(nèi)可見到桑椹樣鱗狀細胞團,；

• 大多數(shù)胎兒性腺癌為低級別,，預后較好；少數(shù)為高級別胎兒性腺癌,；

• 當胎兒性腺癌與其他類型混合存在時,，按照主要成分進行分類；

• 與其他腺癌相比,，典型的胎兒性腺癌好發(fā)于年輕人。

（4）腸型腺癌 (enteric adenocarcinoma）

• 形態(tài)上和免疫組織化學與結(jié)直腸癌類似,，肺腺癌中出現(xiàn)腸型分化,，當超過腫瘤的50%時，診斷為腸型腺癌,；

• 腸型肺癌包括腺管樣或乳頭狀結(jié)構(gòu),，有時為篩孔狀，被覆的腫瘤細胞多數(shù)為假復層高柱狀,，腔內(nèi)有壞死和明顯的核碎片,；分化較低時，實性成分更多,；

• 部分瘤細胞表達CDX2和/或CK20和CK7,，也可表達Villin；而另一些腫瘤只具有腸型形態(tài)學,，不表達腸型免疫表型,；

• 診斷肺腸型腺癌之前，必須首先排除轉(zhuǎn)移性腸癌,。

（5）透明細胞腺癌/印戒細胞癌 ：歸入實體亞型

• 透明細胞和印戒細胞不是特殊的組織學類型

• 無特殊臨床意義,；

• 實體型腺癌中含有＞10%的印戒細胞樣成分，56%病例有EML4-ALK的融合基因,。

四,、小活檢和細胞學檢查的新進展

（1）局限性

• 不能反映整個腫瘤的組織學亞型； 

• 常難以判斷是否存在浸潤,；

• 肺癌組織學具有顯著異質(zhì)性 ,；

• “AIS”和“MIA”不能用于小活檢和細胞學標本的診斷，而大細胞癌和多形性癌也無法依據(jù)小活檢或細胞學做出診斷,。

（2）小活檢和細胞學檢查診斷肺癌的一些新要求

• 小活檢和/或細胞學標本難以進一步分型,，尤其分化差的NSCLC，過去常診斷為非特指性NSCLC（NSCLC-NOS）,；

• 新要求需要借助于免疫組織化學（TTF-1, p40等）盡可能將NSCLC區(qū)分為傾向腺癌和傾向鱗狀細胞癌,，以提供藥物治療的選擇。

NSCLC，傾向于腺癌或鱗癌 

• NSCLC,，傾向于腺癌

  TTT-1+,、p40-

  TTT-1+、p40+（相同腫瘤細胞）

  TTF-1-,、CK7+,、p40-

  TTF-1-、CK7+,、p40+（相同腫瘤細胞） 

• NSCLC,，傾向于鱗癌 

  TTT-1-、p40+++

  TTT-1-/+,、p40+++（相同腫瘤細胞）

  TTT-1-,、 p40-、CK5/6+++（除外間皮瘤）

• 小活檢和細胞學標本用于病理診斷外,，要適當留存一些做分子檢測（基因突變,、擴增和重排等）

• EGFR基因突變最常見于外顯子21密碼子L858R上的點突變和外顯子19的框內(nèi)缺失；

• EGFR擴增,、KRAS基因突變和EML4/ALK基因重排的檢測也對藥物反應的預測有一定價值,；

• EGFR突變最常用的檢測方法是直接測序法和ARMS（擴增阻滯突變系統(tǒng)）法。

EGFR突變肺腺癌特征

• EGFR突變肺腺癌患者多見于不吸煙的亞裔女性,；對TKI治療有效,；預后比無EGFR突變肺腺癌好，即使對常規(guī)化學治療反應率高,；

• 組織學上,，EGFR突變肺腺癌以貼壁狀生長方式為主。

EML4-ALK重排肺腺癌的特點

• EML4-ALK病人發(fā)病年齡輕（平均年齡分別為52歲和64歲）,；亞洲人常見,；臨床分期晚；男性多見,；不吸煙者多,；對化學治療反應率和總生存率相似；

• 組織學上,，EML4-ALK腫瘤以產(chǎn)生黏液為特征,，西方人中常為含有印戒細胞的實性生長方式，而東方人中常為腺泡生長方式,。

EML4-ALK重排檢測方法

• EML4-ALK重排檢測推薦用雙色分離探針FISH法,。陽性閾值定為50個細胞中>15%個細胞（≥ 8個細胞）；

• 不推薦即時定量PCR法,；

• 免疫組織化學法的敏感性和特異性不高,。EML4-ALK特異性單抗（D5F3）與ALK FISH檢測法一致性高,，有可能作為替代FISH檢測的一個方法。