當今藥劑事業(yè)—教學,、研發(fā),、注冊、生產(chǎn),、流通/上市,、使用等的現(xiàn)狀，深感藥劑學唯有不忘初心方能全面發(fā)展,。如果不明白藥劑學從何而來,，為何而去，怎能信心滿滿,、堅持始終,；若只人云亦云，劑型及其制劑將會在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中更加邊緣化,，也許這僅是杞人憂天,！

就藥劑學作為一門應用學科而言，從何而來即指藥劑學是研究什么的,，應該如何研究,，為什么這樣研究；為何而去即指怎樣研究得更好,。這些在藥劑學緒論中作為性質(zhì)和任務都己講過,，如今重提好似老生常談，當學生時我也不重視緒論課,，當老師后也不怎么重點要求,，現(xiàn)在想想確有一些問題值得思考，淺見,，供閑聊,！

  1.關(guān)于藥劑學的定位     

從學科分類和在醫(yī)藥學中的作用能明白藥劑學的定位。在學科分類的國家標準“GB/T 13745-92”中,，醫(yī)藥學科類,，藥學是五個門類,、58個一級學科之一，藥劑學是573個二級學科,、藥學的十個二級學科之一，以下還有近6000個三級學科,。顯然,，在從事系統(tǒng)專門的藥學學習、研究中,，術(shù)業(yè)有專攻,，既要各司其職、各盡其責,，又要融合發(fā)展,、協(xié)同配合才能創(chuàng)造出符合主觀認識的客觀實際。正是由于醫(yī)藥學各學科的創(chuàng)新發(fā)展,，勇于探索才使得一個個原料藥品不斷出現(xiàn),。由于原料藥不宜、也未見直接用于臨床,，客觀實際的需要延生了藥劑學,，如果說能直接供臨床應用的藥才成其為藥的話，藥劑學的研究就是當今提到的“成藥性”研究,。

藥劑學的研究是以醫(yī)藥學各學科研究成果為基礎(chǔ),，做著直接面對病人健康用藥的工作，巧婦難為無米之炊,，既或佳肴亦眾口難調(diào),，制劑總處在臨床用藥的風口浪尖，制劑工作者因此挑戰(zhàn)性工作而自豪,，  亦因直接面對病人健康用藥深感責任重大,。    

2．關(guān)于藥劑學研究的核心內(nèi)容

藥劑學的定義隨其發(fā)展已更明晰，即 藥劑學是研究將藥物制成可直接供臨床應用的劑型及其制劑（所涉及）的制備理論,，生產(chǎn)技術(shù),、質(zhì)量評價、使用方法等的一門綜合性應用學科,。

顯然,，藥劑學研究的核心內(nèi)容就二項，一是為原料藥設計劑型,，針對藥物性質(zhì),、醫(yī)療需求等設計最佳劑型；二是對已上市藥品改變劑型,，為滿足全民健康用藥需求,。07版《藥品注冊管理辦法》第十二條稱 ：“對已上市藥品改變劑型,、改變給藥途徑、??,，按照新藥申請的程序申報”,，藥品注冊分類中，幾乎各類都包含制劑,，可見劑型及其制劑是藥物用于臨床的必備形式,，劑型多樣性促進了醫(yī)藥事業(yè)及制劑學科的發(fā)展，在藥品研發(fā)與注冊中舉足輕重已被公認,。

而近期公布了16版《藥品注冊管理辦法》征求意見稿,，將第十二條刪去，不再有按申請程序分類的新藥,，只在不予批準條款中提到了改變劑型,，即“第九十條：有下列情形之一的，審批部門應當依法作出不予批準決定??,，（六）對改變原研藥劑型,、酸根、堿基和給藥途徑等的藥品注冊申請,，申請人無法證明其技術(shù)創(chuàng)新性且臨床價值與原品種比較具有明顯優(yōu)勢,，改變劑型和規(guī)格的兒童用藥注冊申請除外”。實際上己將改變劑型列入黑名單,，符合中國藥物制劑發(fā)展的客觀實際嗎,？何以如此？也許得追溯到07年前,，在藥品研發(fā),、注冊高速發(fā)展中，岀現(xiàn)了為眼前利益趨動而盲目,、無序劑改,，至一年可出現(xiàn)上萬批文的審批高峰現(xiàn)象，引至一些人對國家新藥注冊的質(zhì)疑,。誰之過,？自由評說！

但隨后采取的系列針對此異?，F(xiàn)象的“削峰”行動,，到此修改稿對“改變劑型”的定位，令制劑工作者匪夷所思,！難道是“改變劑型”的過,？還是執(zhí)行者與監(jiān)管者忘掉了制劑學的初心！自信不足,，互信欠缺,，受其他多種因素影響走偏了路,！現(xiàn)在糾正是否應客觀分析，對癥下藥,，別違背了制劑學自身發(fā)展的客觀規(guī)律,，別把大棒打在改變劑型本身上。要知道,，設計劑型與改變劑型是制劑學的核心內(nèi)容,，制劑在醫(yī)藥工業(yè)中占據(jù)大半壁江山，臨床直接用藥的全部,！豈能因噎廢食！ 

藥品是一極為特殊的商品,，藥品作為特殊商品的屬性的理解將賦予新的涵義：治病救人的專屬性,；治病與致病（命）的兩重性,；不是病等藥,，而是藥等病的限時性；用藥在于治病而不在于藥品價格高低的無價性,。前人對特殊商品的屬性總結(jié)得如此全面精準,，如果賦予它新的含義，難道不會成為具中國特色的藥品研發(fā),、管理的新理念,，這也需要學西方？

隨人類文明社會的激烈競爭與進步,，物質(zhì)生活的豐富,，醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，器質(zhì)性疾病得到抑制,，而功能性的疾病漸漸增多,，人們對特殊商品的屬性的理解將賦予新的涵義，期望值更高,；不僅需要治療性藥品,，也需要增強心理健康、維持正常工作,、延緩衰老的非處方藥品,。在劑型選擇及其設計上不僅要有效、安全,，也需要應用簡便,，樂于接受，具良好的普及性,，劑型多樣性是大眾健康之需求,，怎能列入不批準之列,？應三思！警惕別在倡導科學,、鼓勵創(chuàng)新之中無意間滑進并非科學,、無視創(chuàng)新的陷阱中。

 3.關(guān)于劑型多樣性和制劑的全面發(fā)展

     藥劑學就是研究設計劑型和改變劑型,，為便于學習,、研究和應用，常對藥劑（藥物劑型／制劑）進行分類,，目前多采用以按形態(tài)分類為基礎(chǔ),，結(jié)合分散系統(tǒng)、給藥途徑,、給藥方法,、制備技術(shù)與方法的綜合分類法。藥典載制劑通則數(shù)統(tǒng)計如下：  

藥典制劑通則僅17～42種,，以普通制劑為主,。其中按制劑制備技術(shù)分類是藥劑學自身發(fā)展規(guī)律的必然，某一制劑的特殊作用,，是一種關(guān)鍵制劑技術(shù)改變了藥物作用性質(zhì)的結(jié)果,，它并不是直接給藥的形式，給藥形式可能仍是注射劑,、片劑等,，因此，以藥名加制劑技術(shù)加劑型名歸類,，如硝苯地平緩釋片,，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液，雷公藤緩釋片等,。近年新型給藥系統(tǒng)(DDS)多用此種方法分類,，體現(xiàn)了制劑的內(nèi)在特點。如

 100多種劑型（包括亞劑型）及其制劑都是藥劑學研究的內(nèi)容,，劑型及其制劑無先進落后之分,，每一種劑型均有存在的價值，只要選擇得當,，能充分發(fā)揮藥效,，降低毒副作用，病人樂于接受,，便是這個藥物的最佳劑型,。

學科的發(fā)展如逆水行舟，不進則退，藥劑學亦隨醫(yī)藥學科的發(fā)展,，按自身發(fā)展客觀規(guī)律,，已歷經(jīng)五個時期、五代制劑：

對制劑事業(yè)現(xiàn)狀全面了解,、認真分析,，可以預計五代制劑將長期并存，不會是前一代制劑代替后一代制劑,，而是提高一,、二代制劑水平，促進三,、四,、五代制 劑的發(fā)展是大勢所趨，是全民健康用藥所求,，這就是藥物制劑發(fā)展的客觀實際,，必須全面發(fā)展。

但我們的主觀認識不盡符合,，在教學上，研究生選題極少一代制劑,，為出所謂高水平文章,；自然基金申請全是前沿課題，為了中標率,；藥品研發(fā),、注冊舉旗不定，為了規(guī)避風險,；藥品生產(chǎn)忙于應付各種核查,，為了企業(yè)生存；藥品使用擔心不良反應,，為了免責,。如此狀態(tài)似曾經(jīng)歷，唯愿僅是少數(shù),！顯然,，如此，制劑事業(yè)能全面,、健康發(fā)展嗎,？是得冷靜下來，認真思考,，是否忘了制劑學的初心,？是否對科學、創(chuàng)新的敬畏之心不足,？ 

4. 關(guān)于藥劑學研究的重點

藥劑學定義中所指藥物或制劑處方設計中的主藥,，是通?！八幬铩笨钪械乃幬飭幔看蠹叶际熘?，具保健,、醫(yī)療、診斷作用的物質(zhì)稱為藥物,，但藥物不都是藥品,，只有那些被國家標準法定的藥物才能稱為藥品；而非一切藥品均可直接用于臨床,，只有那些經(jīng)藥品注冊批準的,，據(jù)法定處方制成的，有明確適應癥,，有規(guī)格,、用法用量等標準的，適合患者應用形式的藥品—劑型及其制劑才能直接用于病人,。顯然,，藥劑學定義中所稱藥物應是藥物經(jīng)注冊批準的藥品，常稱原料藥,。只不過人們約定俗成統(tǒng)稱藥物,，但正式的法規(guī)文件是嚴格區(qū)分的，如《藥品管理法》,，《藥品注冊管理辦法》,；在藥品注冊審評中，若復方制劑,，其中一個藥未經(jīng)注冊許可,，則必須對其進行原料藥全套研究（這當然主要是藥物化學的工作），獲得注冊許可方能組方又是一佐證,。

然而,，在2017年10月征求意見的《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》中 ，對原料藥的定位值得商榷,，關(guān)系到藥物化學等創(chuàng)制原料藥學科,，在醫(yī)藥學中的作用與地位的客觀評價，對藥學自身發(fā)展客觀規(guī)律的正確認識,，務必三思,！

 既然藥劑學研究的對象是確有療效、經(jīng)全面研究的已注冊藥品,，那么研究的重點,，是否應放在證明這個制劑是否體現(xiàn)了藥劑學效果上。所說藥劑學效果，是指原料藥經(jīng)制劑技術(shù)制備成劑型及其制劑后,，在臨床應用中所能起到的作用,，如保障藥品有效性，提高藥品穩(wěn)定性,，降低藥品毒,、副作用，掩蓋,、改善藥品不良嗅味,，方便藥品應用，調(diào)控藥品顯效的速度,、時間,、部位，充分發(fā)揮藥品的療效等等,?？陀^實際表明，正是由于劑型及其制劑的這些作用,，才使有效的,、性質(zhì)各異的原料藥能安全、順利的用于臨床,，充分發(fā)揮療效成為可能,。實踐證明，藥劑工作者不能做無米之炊,，但能以醫(yī)藥學各學科的研究成果為基礎(chǔ)，在有限藥物原料條件下,，創(chuàng)制多種劑型及其制劑,，以滿足全民健康用藥的需求。

 因此,，無論哪 一代制劑,，藥劑學研究的重點：一是處方前工作，切實掌握原料藥的化學,、物理學,、生物學、醫(yī)學性質(zhì),，分析直接用于臨床存在的主要問題,，針對問題篩選最佳劑型或制劑，設計研究方案,。只有對原料藥的國內(nèi)外現(xiàn)狀有全面了解,、深刻分析才能掌控研究方向，抓住關(guān)鍵問題，這樣的研究方案才可能創(chuàng)造出符合主觀認識的客觀實物,。   

二是處方設計,，制劑處方設計是據(jù)藥物性質(zhì)、醫(yī)療要求,、給藥途徑,、劑型特點等篩選輔料的過程，其目的在于解決制劑的成型性,、有效性,、安全性、穩(wěn)定性與使用方便,，以達到預期研究目標,。這一過程實際上是半成品理化性質(zhì)及其與輔料相互作用的實驗研究過程，如此設計的制劑處方有充足的實驗依據(jù),，更趨于合理,。  

 三是生產(chǎn)工藝，制劑的生命力在療效,，科學,、合理的生產(chǎn)工藝研究結(jié)果可使制劑有效、安全,，簡便,，增強市場競爭力、提高產(chǎn)品的聲譽,、延長產(chǎn)品的市場周期,，使在競爭中處于不敗之地。因此,，設計科學,、合理的制劑生產(chǎn)工藝至關(guān)重要。鑒于劑型及其制劑的制備工藝常規(guī)方法的普遍性與個體制劑特殊性的差異,，致使制劑生產(chǎn)工藝研究的重點是進行合理性研究,。合理性是指理論指導實踐或以實踐印證理論在具體研究對象上的吻合程度，實則為科學性研究,。由于受科學技術(shù)水平,、認識能力、客觀條件等諸多因素影響,，在一定時期內(nèi),，完全一致即絕對合理不大可能，但欲達到相對合理,，這將是完全可能的,。

當生產(chǎn)工藝經(jīng)系統(tǒng)試驗研究和中試研究總結(jié)而得 ,并經(jīng)后續(xù)的實驗醫(yī)學,、臨床醫(yī)學研究證明是有效、安全的,，起到了制劑質(zhì)量的保證作用,；若已上市，臨床應用己有時日,，未見不良反應報告,，銷售量亦可，能否認為該特殊商品經(jīng)臨床和市場檢驗,，表明了質(zhì)量標準的可控性,，生產(chǎn)工藝的成熟度 , 臨床的有效、安全性,？

如此的生產(chǎn)工藝能有質(zhì)量安全隱患,？近期，“關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見稿）”要求藥企“應對每個批準上市藥品的生產(chǎn)工藝（中藥為制法,，下同）開展（藥品的實際生產(chǎn)工藝與報經(jīng)食品藥品監(jiān)管部門批準的生產(chǎn)工 藝是否一致）自查,，排除質(zhì)量安全隱患”。 即每個批準上市的藥品要開展“生產(chǎn)工 藝”一致性核查,，目的是排除質(zhì)量安全隱患,。

亦感困惑！也許是忘記“生產(chǎn)工藝”作為標準制訂之初心,，當生產(chǎn)工 藝被列為有法定約束力的標準時,，應遵循科學、實用,、規(guī)范的原則,。在實用上，考慮到多藥企生產(chǎn)品種,，保護知識產(chǎn)權(quán),，鼓勵技術(shù)革新、技術(shù)改造,，藥典載生產(chǎn)工藝表述不宜詳盡,，不少注冊質(zhì)量標準也效仿,，顯然與藥企實際生產(chǎn)工藝不一致,，這是藥品生產(chǎn)工藝的客觀現(xiàn)實。 而藥企的實際生產(chǎn)工藝是獲批生產(chǎn)后,，按GMP要求,，據(jù)產(chǎn)量、設備及工藝研究資料等,，將標準載生產(chǎn)工藝具體化,，形成制劑生產(chǎn)工藝流程和操作規(guī)程,，這樣的實際生產(chǎn)工藝能與注冊批準的、寫在紙上的生產(chǎn)工藝一致嗎,？

 試想,，若是07年前獲批的品種，時至今日已過去十年,，在科學技術(shù)飛速發(fā)展的今天,，還“必須嚴格按照食品藥品監(jiān)管部門批準的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)”，合適嗎,？企業(yè)生產(chǎn)能發(fā)展,，科技 能進歩？核查目的是排除質(zhì)量安全隱患,，對象是每個已經(jīng)批準上市的藥品,，基于上述現(xiàn)實，可否實亊求是,，客觀分析,，有的放矢， 是否應該調(diào)查有多少因為制法不一致出現(xiàn)質(zhì)量安全事故,？可否考慮只對這些藥品和企業(yè)采取整改措施,？不宜 “城門失火殃及池魚”，少一點“懷疑一切,， 打倒一切”,，多一點“相信群眾，相信黨”,，可否統(tǒng)計一下全國至今已經(jīng)批準上市的藥品有多少,？上萬個藥品不分青紅皂白，每個都去與幾年甚至十幾年前寫在紙上的生產(chǎn)工藝做一致性核查,，要多大運作成本,？符合藥品生產(chǎn)工藝的客觀實際嗎？為何老是回頭看,，炒陳飯,，算老賬，如此能繼續(xù)前進嗎,？

5. 關(guān)于藥劑質(zhì)量評價的重點

如何評價藥劑是否達到預期目標,，除用藥典制劑通則及檢查項評價外，重點是應制訂是否起到預期作用的評價指標,，尤以起降低毒副反應,，調(diào)控藥品顯效速度、時間,，作用部位的制劑,。此外,，從原料藥到制劑的研制過程中對藥品質(zhì)量有無影響，如何評價,？

 由制劑的特點所決定,，其質(zhì)量控制與評價宜采取綜合措施，建立由四部分組成的制劑質(zhì)量保障體系,，四者缺一不可,。

 一嚴格原料藥的品種與質(zhì)量，這是質(zhì)量控制的基礎(chǔ);

二嚴格GMP管理,，切實執(zhí)行生產(chǎn)工藝規(guī)程,，這是質(zhì)量控制的保證;

三制訂科學、完善,、實用,、具評價性的藥品標準，這是質(zhì)量控制的手段;

四強化職業(yè)素養(yǎng),，充分認識,、理解藥品是特殊商品的內(nèi)涵 (治 病與致命)，樹立為病人服務的思想,，實事求是與認真負責 的科學作風,；提高研發(fā)、生產(chǎn),、營銷,、使用等從業(yè)人員的業(yè)務能力；樹立主人翁意識,，不弄虛作假,，馬馬虎虎，自 行其是,。這是藥品質(zhì)量控制的根本,。

藥品標準雖是質(zhì)量控制的手段，但法定的評價型藥品標準確是評價藥品質(zhì)量行之有效的直接快速的唯一方法,。因此,，可否用原料藥的質(zhì)量標準予以評價，因為原料藥標準是經(jīng)注冊的法定標準,，法定的化藥標準是經(jīng)全面研究,、復核，又經(jīng)實驗醫(yī)學,、臨床醫(yī)學映證是具評價型的（中藥列外）,。藥物分析化學知識告知,，藥品標準的作用是：能通過性狀,、鑒別項,，評價制劑的真實性；通過檢查項,，評價制劑的純度與安全性,；通過含量測定項，評價制劑療效或品質(zhì)的優(yōu)良度,。

至今仍不明白,，近年對法定藥品標準的信任度與權(quán)威性為何日落直下，已經(jīng)上市多年的藥品,，由藥物分析化學專家主持制定,，藥檢部門復核，國家藥典標準收載的藥品標準怎么一下就評價不了藥品質(zhì)量,？需要與幾年甚至十幾年前的所謂原研藥品(而這些原研藥品多是價昂的外企產(chǎn)品) 做一次性的BE試驗來評價質(zhì)量的一致性,；上市藥品作為特殊商品，難道臨床與市場的無數(shù)次長期檢驗還不能評價藥品質(zhì)量,？這符合藥品研發(fā),、注冊的程序及客觀實際嗎？難道這是國家醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的方向,？這樣就能縮小與國際先進水平的差距,？百思不得其解！

6．關(guān)于藥劑學研究的宗旨或終極目標

善于學習的制劑工作者清醒認識到,，藥劑學科的發(fā)展歷程及當今人們的用藥需求,，欲做得更好，就應該在劑型設計和改變劑型時盡力使本已有醫(yī)療作用的藥品彰顯制劑學效果,，將其制備成“三效,，三小，五簡便”的制劑,；即應能充分發(fā)揮藥物療效,，達到高效、速效,、長效,； 應盡可能克服藥物毒副作用， 使用藥劑量小,、副作用小,、毒性小,；應能著力解決藥品的普及性,，使制劑生產(chǎn)、評價簡單,，貯存,、攜帶,、使用方便。以達到制劑教學,、研究,、注冊、生產(chǎn),、使用的宗旨：有效,、安全、穩(wěn)定,、可控,、簡便，使用藥科學化,、精準化,、理想化，獲得臨床最佳治療效果,，以滿足大眾健康用藥和全民醫(yī)保的需求,。

可以說這是制劑學如何研究得更好的全部內(nèi)容和終極目標，圍繞此進行研究即能使制劑事業(yè)健康,、全面發(fā)展,，圍繞此進行的任一項制劑學研究活動對原藥品而言，都具技術(shù)創(chuàng)新性和臨床價值優(yōu)勢,。

  “三效,、三小、五方便”作為制劑研究的奮斗目標,，系藥學界前輩提出,，我認為他用豐富而簡煉的中文詞匯道出了藥物制劑乃甚藥學研究的真諦，藥學工作者在各自的學科崗位上無一不是在進行著創(chuàng)造符合主觀認識（即創(chuàng)造的藥品應是“三效,、三小,、五簡便”）的客觀實際的實踐活動。提出之初五方便是指生產(chǎn),、貯存,、運輸、攜帶,、使用方便,，它涵蓋了對藥品生產(chǎn)到使用過程中的基本要求，極具人性化,，至今也實用,。不盡完善之處是僅站在制劑學角度提要求，缺少質(zhì)量評價，所以將其補充為五簡便,，若制劑生產(chǎn),、質(zhì)量評價在三效、三小前提下能力求簡單,，那藥價居高不下將會大為改觀，大眾健康,、全民醫(yī)保即可普及,，實現(xiàn)人人用得起藥，用得起好藥,！

在醫(yī)藥這一特殊行業(yè)中,，趕超國際先進水平不宜成為行業(yè)的奮斗目標，那樣過于功利,，僅將其作為實現(xiàn)行業(yè)終極目標的手段之一,，也許是明智之舉?？纯?015年諾獎委員會對屠呦呦等的頒獎詞吧：寄生蟲疾病是全球重大公共衛(wèi)生問題之一,，對世界貧困人口的影響尤甚，這三人的科研發(fā)現(xiàn)的全球影響及其對人類福祉的改善是無可估量的,。也許這才是作為最大發(fā)展中國家的醫(yī)藥行業(yè)奮斗的目標吧,！以屠呦呦為代表的中國科學家前輩為我們作出了榜樣！

 制劑工作者為之前行著,、奮斗著,！ 

四川大學華西藥學院退休教授   侯世祥