一,、疾病概述

    先天性腎上腺皮質(zhì)發(fā)育不良( adrenal  hypoplasia congenita，AHC)又稱先天性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥,，是一大組由各種遺傳病因所致的糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生不足,、伴或不伴鹽皮質(zhì)激素不足的病變,。該病臨床表現(xiàn)存在個(gè)體差異，病因不同,，發(fā)病年齡和病情的嚴(yán)重程度也都有所不同,。該病大多為慢性過(guò)程，但隨時(shí)可能發(fā)生腎上腺危象,，從而導(dǎo)致生命危險(xiǎn)^[1],。兒童原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退的類型和成人有著本質(zhì)不同；基因異常是更為常見(jiàn)的病因,。最常見(jiàn)原因?yàn)橄忍煨阅I上腺增生,，其他基因異常因素占6%，自身免性因素僅占13%,。

    腎上腺皮質(zhì)占腎上腺總體積的80%～90%,，分為球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶,。球狀帶合成和分泌醛縮酶(ALD),，屬于腎素一血管緊張素一醛固酮(RAA)系統(tǒng)，主要參與血壓和體內(nèi)水鹽代謝的調(diào)節(jié),；束狀帶主要合成和分泌皮質(zhì)醇,，屬于促腎上腺皮質(zhì)釋放激素( CRH) -促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH) -皮質(zhì)醇 (cortisol)軸(HPA軸)，主要參與應(yīng)激反應(yīng),、物質(zhì)代謝和免疫功能的調(diào)節(jié),；網(wǎng)狀帶主要合成和分泌類固醇類性激素（如雄烯二酮，去氫異雄酮,、孕酮和雌二醇等）,，可能與協(xié)調(diào)精皮質(zhì)激素和性激素的合成有關(guān)。

    近年,，分子診斷技術(shù)的進(jìn)展拓展了對(duì)先天性腎上腺皮質(zhì)發(fā)育不良(AHC)的認(rèn)識(shí)^[2],。DAX1和SFl作為共調(diào)控因子，在腎上腺發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮極為重要作用,。DAX1基因突變可引起先天性腎上腺發(fā)育不良(AHC)的發(fā)生,。DAX -1在涉及類固醇等激素合成的器官內(nèi)廣泛表達(dá)。DAX-1是轉(zhuǎn)錄因子抑制物,，屬非典型核受體超家族的孤兒受體成員,，由NROB1基因編碼。NROB1基因突變或缺失引起X-性聯(lián)連鎖遺傳的先天性腎上腺發(fā)育不良(AHC OMIM# 300200),。NROB1位于Xp21,，該區(qū)域內(nèi)還含有編碼甘油磷酸激酶，DMD肌病(Duchenne muscular dystrophy)以及白細(xì)胞介素l（ILIRAPL1）的基因,，當(dāng)Xp21區(qū)域堿基缺失涉及這些基因時(shí)將表現(xiàn)為NROBl缺陷與相關(guān)基因缺陷并存的Xp21基因連鎖缺陷綜合征^[3,4],。DAX -1作為轉(zhuǎn)錄因子參與腎上腺發(fā)育及其類固醇合成和下丘腦一垂體一性腺軸(HPGA)功能的調(diào)控,，DAX -1對(duì)腎上腺的發(fā)育誘導(dǎo)和HPGA功能調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)性調(diào)控過(guò)程。SF1基因突變?cè)谠l(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退患者中較為罕見(jiàn),，而多為46,，XY性發(fā)育降礙患者,。其臨床表型較為廣泛：患者可存在條索狀性腺及苗氏管結(jié)構(gòu),，或新生兒期表現(xiàn)為外生殖器畸形,，或睪丸于腹股溝內(nèi)，或伴陰莖陰囊性尿道下裂,。因此,，與腎上腺相比，人類性腺組織似乎對(duì)SF1基因功能缺失更為敏感,。目前報(bào)道的SF1基因突變累及腎上腺的患者均伴有46,，XY性反轉(zhuǎn)，具女性外表和苗氏管結(jié)構(gòu),；其余SF1基因突變均僅為性發(fā)育障礙表現(xiàn),，并未累及腎上腺。STAR基因編碼類固醇急性調(diào)控蛋白 (steroid acute regulatory protein,，STAR),，介導(dǎo)膽固醇從線粒體外膜向線粒體內(nèi)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，參與類固醇激素的合成,。STAR基因突變將導(dǎo)致先天性類脂質(zhì)性腎上腺增生癥(congenital  lipoid  adrenal hyperplasia,，CLAH)，患者主要表現(xiàn)為不同程度的腎上腺皮質(zhì)功能低下及男性性發(fā)育異常,，呈常染色體隱性遺傳^[5,6],。

二、臨床特征

 AHC患兒主要以嘔吐,、腹痛,、食欲缺乏、體重不增,、循環(huán)衰竭就診,。主要臨床表現(xiàn)多數(shù)兼有糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素分泌不足所致綜合征。發(fā)病隱匿,，如逐漸加重的全身不適,、無(wú)精打采、乏力,、倦怠等,，因此診斷較難,。NROB1突變典型的表現(xiàn)是嬰兒早期發(fā)生腎上腺功能不全的失鹽危象,。至青春期,，大多患者呈現(xiàn)低促性腺激素性性腺功能低下。

 1,、皮質(zhì)醇缺乏癥

   消化系統(tǒng)：食欲缺乏,，嗜咸食，體重減輕,，消化不良,。

   精神神經(jīng)系統(tǒng)：乏力、易疲勞,、表情淡漠,、嗜睡。心血管系統(tǒng)：血壓降低,，常有頭昏,、眼花或直立性昏厥。內(nèi)分泌,、代謝障礙：可發(fā)生空腹低血糖癥,。因反饋性的ACTH分泌增多，出現(xiàn)皮膚,、黏膜色素沉著,，是阿迪森病特征性的表現(xiàn)。色素為棕褐色,，有光澤,，不高出皮面，分布于全身,，但以暴露部位歿易摩擦的部位更明顯,，如臉部、手部,、掌紋,、乳暈、甲床,、足背,、瘢痕和束腰帶的部位；在色素沉著的皮膚常常間有白斑點(diǎn),。牙齦,、舌表面和頰黏膜也常常有明顯的色素沉著。陰毛,、腋毛脫落,，女性常閉經(jīng)。男性有性功能減退。對(duì)感染,、外傷等各種應(yīng)激能力減弱,。在發(fā)生這些情況時(shí)，易出現(xiàn)腎上腺危象,。

 2,、醛固酮缺乏

食欲缺乏、無(wú)力,、低血壓,、慢性失水和虛弱、消瘦最常見(jiàn),。因嚴(yán)重負(fù)鈉平衡導(dǎo)致低鈉血癥,。食欲缺乏、體重減輕,、頭暈和直立性低血壓等,。

 3、急性腎上腺皮質(zhì)危像

 為此病急驟加重的表現(xiàn),，常發(fā)生于感染,、創(chuàng)傷、手術(shù),、分娩,、過(guò)度勞累、大量出汗,，或突然中斷治療等應(yīng)激情況,。

    大多患者有發(fā)熱，體溫可達(dá)40℃以上,；嚴(yán)重低血壓,，甚至休克，伴有心動(dòng)過(guò)速,，四肢厥冷,、發(fā)紺和虛脫；患者極度虛弱無(wú)力,，萎靡,、淡漠和嗜睡；也可表現(xiàn)煩躁不安和譫妄驚厥,，甚至昏迷,；消化道癥狀突出，表現(xiàn)為惡心,、嘔吐和腹痛,、腹瀉,；腹痛常伴有深壓痛和反跳痛而被誤診為急腹癥，但常常缺乏特異性定位體征,；腎上腺出血患者還可有腹脅肋部和胸背部疼痛,，血紅蛋白的快速下降。

三,、診斷

 NROBI突變所致的典型臨床表現(xiàn)是嬰兒和兒童期腎上腺皮質(zhì)功能低減和青春期的性腺發(fā)育不良,。DAX -1缺陷所致的表型復(fù)雜各異,，包括腎上腺功能減低程度,、發(fā)病年齡及伴發(fā)性發(fā)宵不良程度不一。典型的臨床表現(xiàn)及血尿常規(guī)和生化測(cè)定可為本病的診斷提供線索,，但確診依賴皮質(zhì)醇與ACTH的實(shí)驗(yàn)室檢查值,。

    (1)特征性皮膚色素沉著，全身虛弱,，頭暈,，食欲缺乏，消瘦,，低血壓,，直立性暈厥，心臟縮小,，女性腋毛和陰毛稀少或脫落,。

    (2)低血鈉、高血鉀,、低血糖,、葡萄糖耐量試驗(yàn)呈低平曲線。

    (3)血漿ACTH明顯增高,；原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥中血漿ACTH顯著升高,，總皮質(zhì)醇在正常范圍，血漿ACTH≥100 pg/mL,。

  (4) 血漿皮質(zhì)醇及24 h尿游離皮質(zhì)醇降低：一般認(rèn)為血漿總皮質(zhì)醇基礎(chǔ)值≤82. 77 nmol/L(3 Vg/dl)可確診為腎上腺皮質(zhì)減退癥,，≥551.8 nmol/L(20 vg/dl)可排除本癥。24 h尿游離皮質(zhì)醇可避免血皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律及上下波動(dòng),，更能反映腎上腺皮質(zhì)功能的實(shí)際情況,；ACTH刺激試驗(yàn)血清皮質(zhì)醇上升<9 μg/dl被認(rèn)為是腎上腺皮質(zhì)功能不全。有學(xué)者將兒童腎上腺皮質(zhì)功能不全的定義為：促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)興奮試驗(yàn)后,，皮質(zhì)醇含量增加部分<248. 81 nmol/L(9 μg/dl),；相對(duì)性腎上腺皮質(zhì)功能不全的定義為：皮質(zhì)醇基線水平>551.8 nmol/L(20 μg/dl)；絕對(duì)性腎上腺皮質(zhì)功能不全的定義為：皮質(zhì)醇基線水平<551.8 nmol/L(20 μg/dl),。   

 (5)腎上腺CT可發(fā)現(xiàn)相應(yīng)病變,。

四、鑒別診斷   

1、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）

該病90%以上為21羥化酶缺乏,，與CYP2IA2基因突變有關(guān),。消化道癥狀、皮膚色素沉著是CAH和AHC共同具有的臨床表現(xiàn),，但CAH患兒的17 - OHP,、P、T,、Ez是增高的,，FSH、LH正常,；而AHC患兒的這6項(xiàng)指標(biāo)均是降低的,，兩者具有明顯的差異．可作為這兩種疾病的簡(jiǎn)單麗可靠的鑒別診斷指標(biāo)。CAH的影像學(xué)特點(diǎn)為腎上腺體積增大,、骨齡提前,，而AHC多表現(xiàn)為腎上腺體積變小、骨齡落后,，也可以作為兩者的鑒別診斷指標(biāo)之一,。基因檢測(cè)是重要的鑒別CAH和AHC的手段,。

 2,、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良

   X-連鎖隱性遺傳性，男性發(fā)病率為1/20 000,，主要是由于ABCDl( ATP -  bindingcassette,，

subfamilyD，memberl)基因突變所致,?；蛲蛔儗?dǎo)致正常的長(zhǎng)鏈脂肪酸不能進(jìn)入過(guò)氧化物酶體進(jìn)行 β-氧化和降解。長(zhǎng)鏈脂肪酸在受累及的器官（中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺皮質(zhì)等）堆積是病變的原因,。臨床表現(xiàn)為腦白質(zhì)脫髓鞘引起的神經(jīng)損傷和原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的癥狀,，多出現(xiàn)在嬰幼兒期。腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良主要表現(xiàn)為兩種形式：病變?cè)谀X白質(zhì)（50%病例,，兒童早期發(fā)病,，進(jìn)展迅速）和腎上腺脊髓神經(jīng)病變（35%病例，成人早期發(fā)病,，進(jìn)展緩慢）,，后一種脫髓鞘病變僅發(fā)生于脊髓神經(jīng)和外周神經(jīng)^[7,8]。腎上腺皮質(zhì)功能減退癥可以為首發(fā)表現(xiàn),，測(cè)定血中長(zhǎng)鏈脂肪酸濃度有助于診斷,。

 3,、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能遞減癥

    常由于垂體和（或）下丘腦的各種疾病（包括腫瘤,、炎癥,、出血等），引起下丘腦CRH和（或）垂體ACTH的分泌減少,，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素繼發(fā)性分泌不足,。可以發(fā)生茌全垂體功能低下,，單一ACTH產(chǎn)生缺乏和接受皮質(zhì)類固醇治療的患者在中斷皮質(zhì)類固醇治療后,，全垂體功能減退，最多見(jiàn)于席漢綜合征婦女,；但亦可發(fā)生在繼發(fā)于嫌色細(xì)胞瘤,、顱咽管瘤和各種各樣腫瘤,、肉芽腫,，罕見(jiàn)有外傷感染導(dǎo)致垂組織破壞等。

五,、治療    

測(cè)定血清皮質(zhì)醇和ACTH的濃度既可以明確腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的診斷,，還可以明確病因。腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的患者應(yīng)該予以氫化可的松替代治療（如果沒(méi)有氫化可的松,，可以用醋酸可的松代替）,，它是糖皮質(zhì)激素替代治療中最符合生理學(xué)特點(diǎn)的治療模式。推薦劑量為每日10～12 mg/mz,；可以分2～3次／日給藥,，早晨給予日總量的1/2—2/3。為避免鈉鹽流失,、血容量縮減及高鉀血癥出現(xiàn),，有必要給予原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者鹽皮質(zhì)激素替代治療。通常每日清晨口服氟氫可的松0.05～0. 20 mg,。根據(jù)血壓水平,、血鈉、血鉀,、血清腎素活性的濃度調(diào)整氟氫可的松的劑量,。夏季，氟氫可的松劑量適當(dāng)增加,，尤其是患者暴露在高于29℃的高溫^[9],。

腎上腺危象是危及生命的緊急狀態(tài)，經(jīng)常發(fā)生在標(biāo)準(zhǔn)替代治療的腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者,，需要及時(shí)處理：腎上腺危象初始治療包括糾正低血壓,、電解質(zhì)紊亂和皮質(zhì)醇缺乏的狀態(tài),。腎上腺危象的治療：?補(bǔ)充糖、鹽皮質(zhì)激素：當(dāng)臨床高度懷疑急性腎上腺皮質(zhì)危象時(shí),，在取血標(biāo)本送檢ACTH和皮質(zhì)醇后立即開(kāi)始治療,。②補(bǔ)充激素：靜脈注射氫化可的松多數(shù)患者病情24 h內(nèi)獲得控制，在第4～5天后減至維持量,。根據(jù)年齡和體表面積調(diào)整劑量,。③糾正脫水和電解質(zhì)紊亂補(bǔ)液量應(yīng)根據(jù)脫水程度、患者的年齡和心臟情況而定,。注意觀察電解質(zhì)和血?dú)夥治銮闆r,。必要時(shí)補(bǔ)充鉀鹽和碳酸氫鈉。應(yīng)同時(shí)注意預(yù)防和糾正低血糖,。④消除誘因和支持療法：積極控制感染及其他誘因,。必要時(shí)給予支持療法。

六,、典型病例

患兒,，男，現(xiàn)14歲,，曾因“生后40余天發(fā)現(xiàn)皮膚發(fā)黑,、嘔吐、生長(zhǎng)發(fā)育落后”就診,，確診為“腎上腺皮質(zhì)功能不全”,，開(kāi)始服用氫化可的松至今。自幼多次因“嘔吐,、反應(yīng)差”入院,，出院后予門診隨訪激素用量及促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇等指標(biāo)變化,。2013年3月至今,，患兒先后3次因“腎上腺危象”入院治療：2015年10月，患兒因“乏力,、惡心欲吐近3周,，乏力癥狀加重近1同”就診?；純簾o(wú)發(fā)熱,，無(wú)頭暈頭痛，無(wú)咳嗽及咳痰,，無(wú)多飲多尿,，無(wú)腹痛腹瀉，無(wú)視物模糊,。飲食偏差,。足月剖官產(chǎn),，出生時(shí)體重為3600g。患兒父母均體健,，非近親婚配,，家族中無(wú)類似情況。體格檢查：血壓110/79 mmHg,，身高155cm,體重44.3 kg,，全身皮膚可見(jiàn)明顯色素沉著，無(wú)陰毛和腋毛,，外生殖器呈幼稚型,，Tanner分期G1PH1：心率100次／分，心律齊,，心音有力,。雙肺呼吸音清，全腹軟,，未及包塊,，神經(jīng)系統(tǒng)未見(jiàn)異常。

實(shí)驗(yàn)室室鹼查：血電解質(zhì)：鈉129.6 mmol/L(137～145 mmol/L),，鉀5.97 mmol/L(3. 5～5.1 mmoUL),，氯95mmol/L(98～107 mmol/L),；補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素及對(duì)癥治療后鈉134.4 mmol/L,，鉀4.38 mmol/L。24h尿鈉280.O mmol/24 h(40～225 mmol/24 h),，尿鉀18 mmol/24 h(25～125 mmol/24 h),，尿17 -酮類固醇正常，尿17 -羥皮質(zhì)類固醇18 mg/24 h(3～10 mg/24 h),。腎上腺皮質(zhì)功能檢查：血皮質(zhì)醇水平降低ACTH升高,。性激素檢查：基礎(chǔ)睪酮<0. 10 ng/mL(O. 28～11.1 ng/mL)．雙氫睪酮10. 36 pg/ml，人絨毛摸促性腺激素(HCG)激發(fā)后,，睪酮2.80 ng/mL,，雙氫睪酮51.3 pg/mL。黃體生成素釋放激素（LHRH)激發(fā)試驗(yàn)提示促性腺激素分泌不足,。

 1,、影像學(xué)檢測(cè)

雙側(cè)腎上腺CT掃描：雙側(cè)腎上腺較小，右側(cè)外支及內(nèi)支發(fā)育偏小,，左側(cè)僅見(jiàn)少許內(nèi)支,。雙側(cè)囊B超檢查：右側(cè)睪丸25 mm×10 mm×16 mm，左側(cè)睪丸23 mm×11 mm×15 mm,，雙側(cè)睪丸形態(tài)正常,，包膜光滑,，未見(jiàn)占位病變，體積偏?。?/span><3 mL;處于未發(fā)育狀態(tài)）,。左手正位X線片檢查：提示骨齡約10歲左右，明顯落后,。垂體MRI掃描：無(wú)殊,。二代基因檢測(cè)證實(shí)：該患者存在NROB1基因的堿基缺失突變（c- 543deIA，p．Gly183Valfs' 81;半合子,，X染色體）及STAR基因的雜合無(wú)義突變（C>T．p．Gln258’）,。經(jīng)Sanger測(cè)序證實(shí)患者母親為NROBl c．543deIA，p．Gly183Valfs,。81雜合變異．患者父親為STAR c．772C>T,，p．Gln258’雜合變異。

2,、病例小結(jié)

該患者有典型的腎上腺皮質(zhì)功能不全癥狀,，表現(xiàn)為皮膚黏膜色素沉著，乏力,、惡心,、欲吐，血鈉低,、血鉀高,、血皮質(zhì)醇低、ACTH顯著升高,，患者進(jìn)入青春期后無(wú)第二性征出現(xiàn),，血睪酮、促黃體生成素均低于正常參考值,，臨床診斷為先天性腎上腺發(fā)育不良,、低促性腺激素性腺發(fā)育不良?；驕y(cè)序結(jié)果支持上述診斷,。

治療及隨訪：該患者予醋酸氫化可的松、9α氟氫可的松維持治療定期隨訪腎上腺皮質(zhì)功能和甲狀腺功能,；患兒自2015年10月出院至今近11個(gè)月,，無(wú)乏力、惡心,、嘔吐等不適,，亦無(wú)因感染等其他疾病就診