吳濤,，趙勁歌，沈朋飛,，朱莎,，曾浩（四川大學(xué)華西醫(yī)院　泌尿外科　泌尿外科研究所，成都　610041）

引用本文：吳濤,，趙勁歌,，沈朋飛，等．導(dǎo)管腺癌在前列腺癌中的研究進(jìn)展[J]．腫瘤綜合治療電子雜志,，2020,，6（4）：12-16．

【摘要】　導(dǎo)管腺癌是前列腺癌的一種組織學(xué)亞型，因其獨(dú)特的來(lái)源、形態(tài)學(xué)和病理特征而被公認(rèn)為是一種不同于經(jīng)典腺泡腺癌的獨(dú)特病理類型,。目前對(duì)導(dǎo)管腺癌的診斷主要是依據(jù)組織形態(tài)學(xué),，尚無(wú)確切的最佳治療策略，其在前列腺癌中的預(yù)后價(jià)值亦不明確,。本文通過(guò)回顧對(duì)導(dǎo)管腺癌的認(rèn)識(shí)及其發(fā)展,、病理特征和診斷標(biāo)準(zhǔn)、鑒別診斷,、臨床表現(xiàn),、治療方法和預(yù)后，闡述導(dǎo)管腺癌在前列腺癌中的研究進(jìn)展,，探討其在前列腺癌預(yù)后中的價(jià)值,。

【關(guān)鍵詞】　前列腺癌；導(dǎo)管腺癌,；腺泡腺癌,；病理特征；預(yù)后

前列腺癌在西方國(guó)家是男性發(fā)病率最高的惡性腫瘤,，在男性腫瘤相關(guān)死亡原因中位居第二[1],。2015年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，前列腺癌在我國(guó)男性惡性腫瘤中的發(fā)病率位居第六[2],，根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織的最新分類,，前列腺上皮性腫瘤分為腺泡腺癌（acinar adenocarcinoma，AC）,、導(dǎo)管腺癌（ductal adenocarcinoma,，DA）、導(dǎo)管內(nèi)癌（intraductal carcinoma,，IDC）,、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌等亞型（本文中AC,、DA,、IDC分別特指前列腺腺泡腺癌、前列腺導(dǎo)管腺癌,、前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌）[3],。在上述亞型中，DA的發(fā)生率居第二位,，單純DA少見,，多數(shù)病例合并典型AC，其發(fā)病率從單純DA的0.2%～0.4%至混合DA的3.2%～12.7%不等[4,5],。DA最早由Melicow和Pachter[6]于1967年提出,，因其獨(dú)特的來(lái)源,、形態(tài)學(xué)和臨床、病理特征而被公認(rèn)為是一種不同于AC的獨(dú)特病理類型,。

1　對(duì)前列腺導(dǎo)管腺癌的認(rèn)識(shí)及其發(fā)展

DA是由Melicow和Pachter在1967年最先報(bào)道的,，其最初被認(rèn)為是由男性胚胎發(fā)育過(guò)程中米勒管退化為精阜后殘余的組織轉(zhuǎn)變而來(lái)，且其組織形態(tài)學(xué)類似于生殖系統(tǒng)的子宮內(nèi)膜樣腺癌,，故最先被稱為“前列腺子宮內(nèi)膜樣腺癌”[6-9],。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)這種腫瘤是起源于前列腺導(dǎo)管，且其免疫組織化學(xué)特征與AC相近,，而與女性子宮內(nèi)膜癌不同,，因而放棄了“前列腺子宮內(nèi)膜樣腺癌”這一名稱。另有報(bào)道認(rèn)為DA并非一個(gè)單獨(dú)的實(shí)體,，而是典型的AC向大的可容納的尿道周圍導(dǎo)管和間質(zhì)擴(kuò)散的結(jié)果,，除生長(zhǎng)部位外，其并沒(méi)有獨(dú)特的組織學(xué)特征[10]?，F(xiàn)已證實(shí),，DA源于前列腺的大導(dǎo)管和次級(jí)導(dǎo)管，是AC之外最常見的前列腺癌亞型[11],。

2　前列腺導(dǎo)管腺癌的組織病理學(xué)特征

DA的診斷目前完全基于形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，其腫瘤細(xì)胞呈高柱狀,，單層或假?gòu)?fù)層排列,。細(xì)胞質(zhì)豐富，通常嗜兩性,，也可呈淡色或透明,。細(xì)胞核異型性明顯，核仁突出,，染色質(zhì)團(tuán)簇[12],。其結(jié)構(gòu)可為乳頭狀、篩狀,、實(shí)性或腺狀,。雖然通常以一種結(jié)構(gòu)為主，但也經(jīng)常見到幾種結(jié)構(gòu)共存[13],。此外,，仍有幾種罕見的組織學(xué)變異，包括微乳頭狀,、黏液,、泡沫腺和囊性乳頭狀結(jié)構(gòu)等。

2.1　前列腺導(dǎo)管腺癌常見的3種形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)及其特點(diǎn)　DA最常見的形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)是乳頭狀結(jié)構(gòu),，其主要特征是假?gòu)?fù)層狀柱狀上皮排列成乳頭狀,，其中心可見纖維血管束,。腫瘤細(xì)胞中含有豐富的嗜兩性細(xì)胞質(zhì)，邊界清晰,，核質(zhì)比低,，中心核仁突出。乳頭狀結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是診斷DA最有意義的特征,，其次是由高級(jí)別核異型性,、高柱狀上皮和拉長(zhǎng)的細(xì)胞核組成的細(xì)胞特征[14,15]。這種形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)既可以以單純形態(tài)出現(xiàn),，也可以與DA的其他形態(tài)（尤其是篩狀結(jié)構(gòu)）混合出現(xiàn),。

DA第二種常見結(jié)構(gòu)是由柱狀細(xì)胞排列的復(fù)雜的篩狀腺體，包含穿孔或裂隙樣的空間,。根據(jù)2005年國(guó)際泌尿外科病理學(xué)會(huì)共識(shí),，若未出現(xiàn)粉刺型壞死，DA應(yīng)為Gleason 4級(jí),；若篩狀腺體合并粉刺型壞死,，DA應(yīng)為Gleason 5級(jí)[5]。2016年世界衛(wèi)生組織泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤分類沿用了這一標(biāo)準(zhǔn)[3],。

實(shí)體生長(zhǎng)結(jié)構(gòu)是DA一種少見結(jié)構(gòu),，其特點(diǎn)是腫瘤由大的擴(kuò)張腺體組成，密集的柱狀細(xì)胞形成實(shí)片狀,，常伴粉刺樣壞死,。由于其致密的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，柱狀細(xì)胞特征不易被辨認(rèn),，除非是填充較少的區(qū)域或腺體輪廓被破壞,。該模式表現(xiàn)為片狀腺泡前列腺癌，因此被分為5級(jí)（伴或不伴粉刺型壞死）,。

2.2　前列腺導(dǎo)管腺癌的免疫表型特征　與AC的免疫表型相似,，DA通常在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤組織中表達(dá)前列腺特異性抗原（prostate specific anti-gen，PSA）和前列腺特異性酸性磷酸酶（prostate spe-ci-fic acid phos-p-hatase,，PSAP）,。但應(yīng)注意，PSA和PSAP染色分布和強(qiáng)度往往較弱和/或呈局灶性,，與高級(jí)別AC一致[16,17],。Ki-67標(biāo)記指數(shù)是前列腺癌的預(yù)后標(biāo)志物，其在DA中的表達(dá)水平明顯高于AC,；另外,，DA陽(yáng)性表達(dá)雄激素受體，陰性表達(dá)雌激素受體[18-20],。研究發(fā)現(xiàn)PSA免疫染色缺失和絲氨酸蛋白酶抑制劑kazal 1型（serine protease inhibitor kazal type 1,，SPINK1）陽(yáng)性表達(dá)均與疾病復(fù)發(fā)顯著相關(guān),，可作為DA的預(yù)后生物標(biāo)志物[21]。最新研究表明,，同源盒基因B13（homeobox B13,，HoxB13）可能是一種診斷DA比較有價(jià)值的標(biāo)志物，也是預(yù)測(cè)生化復(fù)發(fā)的預(yù)后標(biāo)志物[22],。

3　常見鑒別診斷

AC通常是立方上皮或低柱狀上皮排列在腺泡結(jié)構(gòu)中,，沒(méi)有真正的乳頭狀結(jié)構(gòu)和核分層。含有纖維血管束的乳頭狀結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是診斷DA最有價(jià)值的線索,，而在AC中并不存在此種結(jié)構(gòu)[14],。此外，與DA相比,，AC中基質(zhì)間結(jié)締組織增生反應(yīng)和含鐵血黃素沉積的發(fā)生率較低[23],。

高級(jí)別前列腺上皮內(nèi)瘤變（high-grade prostatic intraepithelial neoplasia，HGPIN）可能類似于DA,，特別是當(dāng)其為微乳頭狀時(shí),。然而，真正的纖維管束在HGPIN中是看不到的[24],。HGPIN的腺體大小和分布與良性腺體相同,，但DA的腺體大且分布不均勻。由于可用組織有限,，在芯針活檢中分離DA和HGPIN可能比較困難,。因DA的增殖指數(shù)高于HGPIN，Ki-67染色可用于二者的鑒別[25],。

假性增生性腺癌具有柱狀上皮，乳頭狀內(nèi)折,，胞漿豐富,，與DA相似[26]。然而,，假性增生性腺癌的核異型性并不明顯,，這有助于二者的鑒別。假性增生性腺癌被認(rèn)為是Gleason 3級(jí),，而DA被認(rèn)為是Gleason 4級(jí),。

前列腺上皮內(nèi)瘤樣DA是一種大型腺體，周圍排列有柱狀上皮細(xì)胞,。由于柱狀上皮的存在,，這種不尋常的前列腺癌被歸類為DA的一種變體。然而,，其并無(wú)DA的篩狀體,、乳頭狀或固體結(jié)構(gòu)等明顯的異型性,，其行為表現(xiàn)與Gleason評(píng)分6（3＋3）分相似[27]。

IDC是另一易與DA混淆的前列腺癌病理亞型,，其多為立方細(xì)胞,，管腔圓形，致密或疏松,，微乳頭狀,，無(wú)真纖維血管束。盡管免疫組織化學(xué)染色后基底細(xì)胞呈斑片狀,，但基底細(xì)胞始終存在于周圍,，一些腫瘤細(xì)胞的核大小至少是正常腺泡細(xì)胞的6倍。與此相反,，DA的特征是柱狀上皮,，細(xì)胞核呈層狀拉長(zhǎng)；其通常缺乏基底細(xì)胞,，盡管在某些情況下基底細(xì)胞可以以一種相當(dāng)脆弱和斑駁的模式被識(shí)別,。DA的細(xì)胞核大小是正常腺泡細(xì)胞的2～3倍，遠(yuǎn)小于IDC[28],。

4　臨床表現(xiàn)

DA的發(fā)病年齡略高于AC,，診斷年齡為60～ 80歲[29-31]?；颊呖沙霈F(xiàn)鏡下血尿或肉眼血尿,、尿路梗阻、尿流減少或尿潴留[32],。當(dāng)腫瘤浸潤(rùn)至精囊腺或尿道時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)血精[33],。最初的報(bào)道認(rèn)為DA多發(fā)生于移行帶和中央帶，因患者多出現(xiàn)尿路梗阻癥狀且經(jīng)常在經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)中確診為DA[27],。然而,，更多的研究發(fā)現(xiàn)DA存在于前列腺的所有區(qū)域，尤其是外圍帶[7],。研究發(fā)現(xiàn)DA患者PSA水平升高,，而另一些研究則指出DA患者更可能出現(xiàn)PSA水平降低[23]。因此,，PSA可能并非評(píng)估DA治療效果和預(yù)后的可靠指標(biāo),。目前多參數(shù)磁共振成像、前列腺特異性膜抗原-正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/計(jì)算機(jī)斷層掃描等影像學(xué)檢查在前列腺癌的臨床診斷中發(fā)揮著重要作用[34,35],，遺憾的是,，現(xiàn)階段尚無(wú)法通過(guò)這些影像學(xué)檢查來(lái)鑒別DA和AC。

5　治療

DA是一種罕見的前列腺癌,，目前最佳治療方法尚未明確,，其治療策略與同分期的AC治療策略一致,。DA的治療包括根治性前列腺切除術(shù)、經(jīng)尿道前列腺切除術(shù),、外照射放療,、近距離放療、激素治療或聯(lián)合治療[36,37],。有學(xué)者認(rèn)為DA患者較Gleason評(píng)分8～10分的AC患者更有可能接受根治性前列腺切除術(shù)[38],。但一些術(shù)前被認(rèn)為可以行根治術(shù)的患者術(shù)后病理檢查常出現(xiàn)包膜外侵犯、陽(yáng)性切緣,、精囊腺侵犯和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等不良病理因素[7],，甚至有研究發(fā)現(xiàn)根治性前列腺切除術(shù)標(biāo)本中任何比例的DA均預(yù)示著包膜外擴(kuò)張[30]，這提示根治性前列腺切除術(shù)可能并非局限性DA的最佳治療方式,。

Orihuela等[39]首次報(bào)道了根治性放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)局限性DA的治療效果,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)根治性放療聯(lián)合雄激素剝奪治療可以使DA患者獲得較長(zhǎng)的生存期，故認(rèn)為放療和激素治療相結(jié)合可能是局限性DA的最佳治療方案,。內(nèi)分泌治療在早期被認(rèn)為無(wú)效[6,40],，但現(xiàn)在則認(rèn)為DA患者接受內(nèi)分泌治療后的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率與AC相似，且對(duì)藥物去勢(shì)和外科手術(shù)去勢(shì)治療均有良好的反應(yīng)[41],。Lindh等[42]研究了程序性死亡蛋白配體-1（progr-ammed cell death-li-gand 1,，PD-L1）和錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair-de-f-icient，dMMR）在DA中的表達(dá),，結(jié)果表明dMMR和PD-L1的表達(dá)在DA和AC的腫瘤細(xì)胞中均不常見,，這表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療和靶向治療均可能僅對(duì)極小部分前列腺癌患者有效。

6　預(yù)后價(jià)值

關(guān)于DA對(duì)前列腺癌進(jìn)展和預(yù)后的影響研究目前多限于非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者,，且存在一定爭(zhēng)議,。早期，Millar等[13]研究認(rèn)為DA是前列腺癌良好的臨床預(yù)后因素,，Aydin等[43]報(bào)道經(jīng)尿道活檢或切除診斷的DA并不總是預(yù)示著侵襲性疾病,。但隨著樣本量的增多，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)DA可能比AC更具侵襲性,，患者總體生存率和前列腺特異性生存率均顯著降低,，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[44],。

Christensen等[45]在對(duì)DA患者根治術(shù)后的病理標(biāo)本進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn),，93%的患者有前列腺外擴(kuò)張，47%的患者手術(shù)邊緣呈陽(yáng)性,，40%的患者有精囊浸潤(rùn),，27%的患者有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。與處于類似臨床階段的AC相比,，DA處于更晚的病理階段,。最新研究表明有篩狀結(jié)構(gòu)的DA在前列腺包膜外侵犯,、精囊浸潤(rùn)、淋巴血管浸潤(rùn)和晚期病理分期的占比均明顯高于無(wú)篩狀結(jié)構(gòu)的DA[46],。

關(guān)于DA中導(dǎo)管成分占比對(duì)患者預(yù)后的影響目前仍存在爭(zhēng)議,。研究表明，單純DA（導(dǎo)管成分≥75%）行根治性前列腺切除術(shù)的臨床療效優(yōu)于混合型DA,，混合型DA患者在根治性前列腺切除術(shù)后更易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)[47],，即高導(dǎo)管成分（包括單純DA）的DA患者較低導(dǎo)管成分的DA患者的預(yù)后更佳。但有研究顯示高導(dǎo)管成分（導(dǎo)管成分≥30%）組患者的無(wú)生化復(fù)發(fā)率明顯低于低導(dǎo)管成分（導(dǎo)管成分＜30%）組,，即高導(dǎo)管成分的DA患者較低導(dǎo)管成分的DA患者的預(yù)后更差[4],。該研究認(rèn)為導(dǎo)管成分占比是生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素，DA的預(yù)后可按照導(dǎo)管成分占比進(jìn)行分層,，導(dǎo)管成分可作為預(yù)后不良的評(píng)價(jià)指標(biāo)或是否行輔助治療的決定因素,。至于兩項(xiàng)研究結(jié)果的差異是否是由于對(duì)導(dǎo)管成分占比的劃分標(biāo)準(zhǔn)不同而造成仍不得而知，尚需進(jìn)一步研究,。

目前關(guān)于DA對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者預(yù)后影響的報(bào)道均來(lái)自SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性分性,，有3項(xiàng)基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)研究的亞組分析提到了DA對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者預(yù)后的影響[44,48,49]，但結(jié)果存在爭(zhēng)議,。本中心在對(duì)426例初診為晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn),，與DA在局限性前列腺癌中的預(yù)后價(jià)值不同，穿刺標(biāo)本中DA的存在與接受內(nèi)分泌治療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的不良預(yù)后無(wú)關(guān),，DA不是轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者不良預(yù)后的因素[50],。我們也從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中提取數(shù)據(jù)進(jìn)行大樣本分析，結(jié)果與本中心研究結(jié)果一致,。進(jìn)一步驗(yàn)證了我們的研究結(jié)果,。此外，我們還發(fā)現(xiàn)高含量DA與低含量DA對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者預(yù)后的影響相似,，需要進(jìn)一步研究來(lái)揭示不同DA比例的預(yù)后特征,。

7　總結(jié)

綜上所述，目前DA作為非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的不良預(yù)后因素,，近年來(lái)已逐漸形成共識(shí),。DA比AC更具侵襲性，預(yù)后更差,。在晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中,，目前的研究表明DA的存在并非晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的不良預(yù)后因素。對(duì)于DA的診斷和治療仍存在一些需要深入探討的問(wèn)題：需要尋找DA特有的分子標(biāo)志物以明確診斷,、DA中導(dǎo)管成分占比和DA組織結(jié)構(gòu)亞型是否對(duì)評(píng)估臨床預(yù)后也有指導(dǎo)意義目前尚不明確,、針對(duì)DA患者如何選擇合理治療方案使患者能夠最大獲益等。上述問(wèn)題均可能是今后開展研究的方向。

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