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指南解讀│兒童風(fēng)濕病國(guó)際相關(guān)診治指南系列解讀之一——EULAR-ACR系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)解讀 宋紅梅 中國(guó)實(shí)用兒科雜志 2020 Vol.35（4）：249-252 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種以多系統(tǒng)損害和血清中出現(xiàn)自身抗體為特征的自身免疫性疾病,。20多年來(lái),，其分類標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了不同專業(yè)協(xié)會(huì)或團(tuán)體的幾輪修改，每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)具有不同的敏感性和特異性,，為了更好地提高臨床診斷的特異性和敏感性,，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）聯(lián)合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）于2019年發(fā)布了新的SLE分類系統(tǒng),。文章將結(jié)合筆者的理解簡(jiǎn)要介紹該標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用,。系統(tǒng)性紅斑狼瘡；兒童發(fā)??；分類標(biāo)準(zhǔn)作者單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院兒科， 北京 100005
電子信箱：[email protected] 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,，SLE）是一種以多系統(tǒng)損害和血清中出現(xiàn)自身抗體為特征的自身免疫性疾病,。國(guó)外統(tǒng)計(jì)其患病率為1.89～25.70/100萬(wàn)兒童，每年的發(fā)病率為0.36～2.50/100萬(wàn)兒童［1］,。兒童SLE較成人病情重,，器官損害（特別是腎臟）發(fā)生率高［2-3］，其預(yù)后與早期診斷和及時(shí)治療密切相關(guān),，所以,，認(rèn)識(shí)并熟練應(yīng)用SLE分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有兒童風(fēng)濕科醫(yī)生來(lái)說(shuō)非常重要。SLE分類標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了不同專業(yè)協(xié)會(huì)或團(tuán)體的幾輪修改,，近20多年來(lái)臨床主要應(yīng)用的是美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology,，ACR）1997年的修訂標(biāo)準(zhǔn)，以及系統(tǒng)性狼瘡國(guó)際合作組（Systemic Lupus International Collaborating Clinics,，SLICC）2012年發(fā)布的分類標(biāo)準(zhǔn),，每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)具有不同的敏感性和特異性，均不能覆蓋所有的臨床情況,。為了更好地提高臨床診斷的特異性和敏感性,，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism,，EULAR）聯(lián)合ACR于2019年發(fā)布了新的SLE分類系統(tǒng)［4］， 本文將結(jié)合筆者的理解簡(jiǎn)要介紹此標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用,。EULAR-ACR 2019新的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)采用了抗核抗體（ANA）加上21種癥狀和體征的積分系統(tǒng),，在有ANA≥1∶80的基礎(chǔ)上,， 其他評(píng)分≥10分,，除外了其他可能的診斷后即可診斷為SLE， 詳見(jiàn)表1［4］,。需要注意的是,，新分類標(biāo)準(zhǔn)中強(qiáng)調(diào)的幾層意思：除外其他可能的診斷， 如果考慮有其他疾病的可能,， 則不要先計(jì)算積分,；≥10分的評(píng)分中至少有1項(xiàng)是臨床表現(xiàn)評(píng)分， 且1個(gè)臨床表現(xiàn)只計(jì)算1次得分,；所有標(biāo)準(zhǔn)可以在不同時(shí)期出現(xiàn),， 每個(gè)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)只計(jì)算最高的加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)。
1 ANA
新的分類標(biāo)準(zhǔn)特別強(qiáng)調(diào)了ANA在診斷中的重要性,，如果ANA陰性,，則不考慮SLE的診斷。以往研究（包括13 080例患者系統(tǒng)回顧和分析研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),，ANA≥1∶80診斷SLE的敏感度為98%［5］,，以及389例早期SLE隊(duì)列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ANA陽(yáng)性率為99.5%［6］）為這一標(biāo)準(zhǔn)的提出提供了數(shù)據(jù)支持,。新標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)也推薦了ANA的檢測(cè)方法最好使用Hep-2細(xì)胞的免疫熒光檢測(cè)方法或者具有同等性能的固體相免疫印跡法,，這對(duì)SLE診斷的實(shí)驗(yàn)室檢查提出了更高的要求。2 神經(jīng)精神表現(xiàn)
新分類標(biāo)準(zhǔn)中將神經(jīng)精神表現(xiàn)分為3種情況：驚厥,、譫妄和精神病樣癥狀,。譫妄表現(xiàn)為：（1）意識(shí)改變或喚醒異常，伴集中注意力下降,；（2）癥狀發(fā)展超過(guò)數(shù)小時(shí)至＜2 d,；（3）一天中癥狀有波動(dòng)；（4） 急性或亞急性認(rèn)知變化（如記憶缺陷或定向障礙）,，或行為,、情緒及情感的變化（如躁動(dòng)不安，夜間,、白天顛倒）,，此處強(qiáng)調(diào)了急性發(fā)生的腦功能改變（2 d內(nèi)）。精神病樣特征表現(xiàn)為：妄想和（或）幻視,，強(qiáng)調(diào)了慢性腦功能障礙導(dǎo)致的精神病樣表現(xiàn),，并且沒(méi)有以上譫妄表現(xiàn),。驚厥可以表現(xiàn)為全面性發(fā)作或部分、局灶性發(fā)作,。但筆者建議在診斷神經(jīng)精神性狼瘡（NPSLE）時(shí),，仍然應(yīng)用1999年ACR對(duì)NPSLE命名和定義分類標(biāo)準(zhǔn)，包括19種中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)病變：（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變（12種）：無(wú)菌性腦膜炎,、腦血管病,、脫髓鞘綜合征、頭痛（包括偏頭痛和良性顱內(nèi)高壓）,、運(yùn)動(dòng)失調(diào)（舞蹈?。⒓顾璨?、驚厥發(fā)作,、急性精神錯(cuò)亂狀態(tài)、焦慮狀態(tài),、認(rèn)知功能障礙,、情感障礙、精神??；（2）外周神經(jīng)系統(tǒng)病變（7種）：急性炎癥脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)根病（Guillain-Barre syndrome）,、自律神經(jīng)紊亂,、單神經(jīng)病（單發(fā),、多發(fā)）,、重癥肌無(wú)力、顱骨病變,、神經(jīng)叢病,、多發(fā)性神經(jīng)病,；應(yīng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查以及影像學(xué)改變綜合判斷［7］,。3 腎臟表現(xiàn)
關(guān)于腎臟表現(xiàn)，主要為24 h蛋白尿定量＞0.5 g,，或同等意義的次尿蛋白/肌酐比,。對(duì)于狼瘡性腎炎（LN）的病理分級(jí)建議采用2003年國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)-腎臟病理學(xué)會(huì)（ISN/RPS）病理分類系統(tǒng)［8］， 其中Ⅱ型LN表現(xiàn)為系膜增生性LN：光鏡可見(jiàn)單純系膜細(xì)胞不同程度增生或系膜基質(zhì)增多,；免疫熒光或電鏡可見(jiàn)系膜區(qū)（上皮下或內(nèi)皮下少量散在）免疫復(fù)合物沉積,。Ⅲ型LN表現(xiàn)為局灶性狼瘡性LN：活動(dòng)或非活動(dòng)性局灶、 節(jié)段性或球性腎小球腎炎,， 累及毛細(xì)血管內(nèi)皮或上皮,， 但＜50%的腎小球,， 內(nèi)皮下可有局灶性免疫復(fù)合物沉積， 伴或不伴系膜改變,。Ⅳ型LN表現(xiàn)為彌漫性狼瘡性LN：活動(dòng)或非活動(dòng)性彌漫性,、 節(jié)段性或球性腎小球腎炎， 累及毛細(xì)血管內(nèi)皮或上皮,， 但≥50%的腎小球,， 內(nèi)皮下可有局灶性免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴系膜改變,；此型也包括有彌漫性白金耳樣免疫復(fù)合物沉積伴輕微甚至沒(méi)有腎小球增生,。Ⅴ型LN表現(xiàn)為膜性LN：免疫熒光或電鏡可見(jiàn)球性或節(jié)段性上皮下免疫復(fù)合物沉積（光鏡形態(tài)學(xué)也有相應(yīng)改變）， 伴或不伴系膜改變,。4 皮膚黏膜表現(xiàn)
常見(jiàn)的皮膚表現(xiàn)包括非瘢痕性脫發(fā)和口腔潰瘍 （這里強(qiáng)調(diào)這些表現(xiàn)可以是醫(yī)生查體時(shí)發(fā)現(xiàn)或者以往的照片）。急性皮膚改變可見(jiàn)頰部蝶性紅斑或泛發(fā)性斑丘疹,， 典型病理改變?yōu)榻缑婵张菪云ぱ?，伴血管周圍淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)，通常伴真皮黏蛋白沉積,，疾病早期可見(jiàn)血管周圍中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),。亞急性皮膚狼瘡表現(xiàn)為：環(huán)形鱗屑性紅斑丘疹（銀屑病樣），通常分布在光照部位,，應(yīng)該有典型病理改變,，表現(xiàn)為界面濾泡性皮炎，血管周圍淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn),，常伴真皮黏蛋白沉積,；盤狀紅斑狼瘡表現(xiàn)為：紅斑-暗紫色皮損，可伴繼發(fā)性萎縮性瘢痕,、色素脫失,、濾泡性角化過(guò)度或頭皮血液學(xué)改變，導(dǎo)致頭皮瘢痕性脫發(fā),；皮膚活檢表現(xiàn)為：界面濾泡性皮炎,，血管周圍和（或）附屬器周圍淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)，頭皮上可見(jiàn)濾泡狀角蛋白栓,，慢性病變中可見(jiàn)黏蛋白沉積和基底膜增厚,。5 其他表現(xiàn)
新標(biāo)準(zhǔn)將發(fā)熱作為全身表現(xiàn)列為評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，其定義為體溫＞38 ℃,， 但需仔細(xì)除外是否存在可能的感染,， 特別是同時(shí)存在血清C反應(yīng)蛋白（CRP）升高。血液系統(tǒng)表現(xiàn)中,，白細(xì)胞（WBC）＜4.0×109/L定義為至少1次,， 但如果出現(xiàn)2次或以上則其敏感度和特異度也會(huì)稍有增加［9］,；溶血的證據(jù)包括：網(wǎng)織紅細(xì)胞增多、結(jié)合珠蛋白降低,、間接膽紅素升高,、乳酸脫氫酶（LDH）升高和Coomb試驗(yàn)（直接抗體）陽(yáng)性。關(guān)節(jié)受累定義為：2個(gè)及以上關(guān)節(jié)滑膜炎（關(guān)節(jié)腫脹或積液）,；或2個(gè)及以上關(guān)節(jié)壓痛和至少30 min以上的晨僵,，這樣的定義較僅僅定義為“2個(gè)或以上的關(guān)節(jié)炎”有更高的敏感度和特異度［4］。漿膜腔積液包括：胸腔積液或心包積液,，應(yīng)有影像學(xué)證據(jù),，如超聲、X線,、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）,；以及急性心包炎，其中需要≥2項(xiàng)以下項(xiàng)目：（1）心前區(qū)痛 （劇烈,、吸氣時(shí)加重,、前傾時(shí)改善）；（2）心包摩擦音,；（3）心電圖新出現(xiàn)廣泛ST段抬高或PR壓低,；（4）影像學(xué) （如超聲、X線,、CT,、MRI）新發(fā)現(xiàn)的心包積液或心包積液加重。6 其他免疫指標(biāo)
抗磷脂抗體包括：抗心磷脂抗體（IgA,、 IgG或IgM）中至高滴度陽(yáng)性,， 或抗β2GP1抗體 （IgA、 IgG或IgM）陽(yáng)性,， 或狼瘡抗凝物陽(yáng)性,， 其中之一即可。補(bǔ)體降低分為C3或C4降低,， 以及C3和C4 均降低兩種情況,， 其在評(píng)估中的權(quán)重略有不同。當(dāng)然,，SLE的特異性抗體——抗dsDNA抗體或抗Sm抗體陽(yáng)性,， 是免疫指標(biāo)中權(quán)重最重的， 抗dsDNA抗體診斷SLE的特異度可達(dá)≥90%,。新分類標(biāo)準(zhǔn)在成人中進(jìn)行了很好地驗(yàn)證,，其敏感度為96.10%，特異度為94.43%,，所以能更準(zhǔn)確地對(duì)SLE進(jìn)行分類,。但此標(biāo)準(zhǔn)存在的最大的問(wèn)題是,， 不能診斷ANA持續(xù)陰性的SLE， 雖然這部分患者并不多見(jiàn),， 但也需要探討其他分類標(biāo)準(zhǔn),。新近提出的風(fēng)濕性疾病分子分類標(biāo)準(zhǔn)以及一些新的生物標(biāo)記物如B細(xì)胞刺激因子（BLyS）、Ⅰ型干擾素水平等的應(yīng)用,，有待于進(jìn)一步研究 ［10］,。Rodrigues-Fonseca等［11］也將此標(biāo)準(zhǔn)在122例兒童SLE人群中進(jìn)行了初步驗(yàn)證，結(jié)果顯示,，對(duì)于初治患者,，與ACR 1997標(biāo)準(zhǔn)比較，其敏感度較高（87.7% vs. 70.5%）,，但特異度較低（67.4% vs. 83.2%）,；與SLICC 2012標(biāo)準(zhǔn)比較， 其敏感度相似,，但特異度較低（67.4% vs. 80.9%）,。對(duì)于隨訪1年后的患者，新標(biāo)準(zhǔn)與ACR 1997標(biāo)準(zhǔn)比較,，其敏感度相似，但特異度較低（58.4% vs. 76.4%）,；與SLICC 2012標(biāo)準(zhǔn)比較,，其敏感度相似，但特異度較低（58.4% vs. 76.4%）,。如果將新分類標(biāo)準(zhǔn)的≥10分提高到≥13分為診斷標(biāo)準(zhǔn),，則可將其特異度提高到與ACR 1997和SLICC 2012標(biāo)準(zhǔn)相同的水平， 但是敏感度較2者均降低,，所以作者提出可能將EULAR-ACR新標(biāo)準(zhǔn)提高到≥13分更適用于兒童,。綜上所述，EULAR-ACR 2019年新的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)在兒童SLE中的應(yīng)用有待于更多臨床實(shí)踐研究,。歐洲一些兒童風(fēng)濕病組織如兒童風(fēng)濕病國(guó)際試驗(yàn)組織（PRINTO）,、 歐洲兒童風(fēng)濕病協(xié)會(huì) （PReS）， 以及最近活躍的歐洲兒童風(fēng)濕病單中心訪問(wèn)單位 （Single Hub and Access point for paediatric Rheumatology in Europe,，SHARE）,，也相繼發(fā)表了關(guān)于兒童SLE診斷和治療建議［12-13］，也可在臨床工作中參考,。參考文獻(xiàn) (略)
（2020-02-01收稿）
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