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很多癌癥患者在確診以后很長時間里都會生活在恐懼中,。 對于卵巢癌患者來講，這種恐懼可以從數(shù)據(jù)中一目了然,，因為70%的晚期卵巢癌在初次化療后3年內(nèi)會復(fù)發(fā),，這是非常令人恐懼的。 因為一旦復(fù)發(fā),，治療的選擇非常有限,，并且效果甚微，基本是不可能治愈的,。 奧拉帕利一線維持治療在BRCA突變卵巢癌獲得56個月的中位無進(jìn)展生存期（PFS）,，這相當(dāng)于我們有希望在一線阻止患者復(fù)發(fā)，第一關(guān)控制住了,，就不需要再經(jīng)歷第二關(guān),、第三關(guān)。 吳小華 教授 ■ 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科主任 ■ 婦科腫瘤綜合治療組首席專家,、中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會主任委員 ■ 上海市抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會主任委員 ■ 中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤專業(yè)委員會常委 ■ IGCS（國際婦癌學(xué)會）教育委員會委員,、亞太地區(qū)理事候選人 ■ 美國SGO（婦癌學(xué)會）國際委員會委員 ■ 美國西北大學(xué)Prentice婦產(chǎn)科客座教授 卵巢位于女性盆腔內(nèi),，左右各一個、大小如核桃,，小小器官卻承載著女性內(nèi)分泌和生育的使命,。器官雖小，但從國家癌癥中心最新發(fā)布的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)報告顯示,，卵巢癌的發(fā)病率和死亡率均有穩(wěn)中上升的趨勢，且大多數(shù)的患者診斷時已處于中晚期,。卵巢癌起病隱匿,，不易察覺，作為女性生殖系統(tǒng)常見的三大惡性腫瘤之一,，相比于乳腺癌,、宮頸癌，子宮內(nèi)膜癌,，死亡率居婦科惡性腫瘤之首,。 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院吳小華教授給我們分享一組數(shù)據(jù)，全球每年有超過23萬卵巢癌新發(fā)病例,，死亡人數(shù)達(dá)15萬,。我國每年只有約5.2萬名女性被確診為卵巢癌，但其中3.2萬人為此喪命,。約70%的卵巢癌患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn),，通常為晚期（3~4期），加之經(jīng)過治療后高達(dá)70~80%的患者會極易復(fù)發(fā),。卵巢癌一旦復(fù)發(fā),，可選藥物少，治療非常棘手,。因此怎樣提高療效,、延長復(fù)發(fā)時間是我們臨床面臨的重大問題。 “手術(shù)是遏制卵巢癌高復(fù)發(fā)率的第一關(guān)” 吳教授指出,，卵巢癌的病因雖然尚未明確,，但卻是多因素、多步驟,、多階段發(fā)展過程,，通過對臨床病例的觀察和歸納，發(fā)現(xiàn)罹患的女性往往不止有一種高危因素,。從遺傳學(xué)角度來講,，研究發(fā)現(xiàn)，50歲之前發(fā)病的患者多有卵巢癌家族史,，有的女性70歲之前發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險明顯增加,，一部分患者罹患卵巢癌是由其父母通過特異的遺傳（BRCA1/BRCA2基因）,。這些所導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)或功能異常，會使其攜帶者卵巢癌發(fā)病危險度遠(yuǎn)高于一般人群,；從生殖角度來講,，卵巢癌目前病因還不清楚，但可以肯定的是隨著女性排卵的次數(shù)增多,，發(fā)病率越高,。究其原因，隨著排卵的增多,，卵巢上皮不斷地修復(fù)導(dǎo)致上皮基因突變,，引發(fā)卵巢癌。所以這些因素可能與卵巢的發(fā)病是相關(guān)的,，但真正因素還是不明朗,。 為什么發(fā)病率低，死亡率卻這么高,？難道在卵巢癌的治療中,，一直沒有任何進(jìn)展嗎？吳教授告訴《醫(yī)師報》記者,，不是這樣的,。總體來講,，卵巢癌的治療方案有很多,，手術(shù)＋放化療，靶向和免疫治療是目前臨床中三大主流治療手段,。卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案一直是腫瘤細(xì)胞減滅術(shù) + 化療,，大部分患者術(shù)后需要輔以紫杉類聯(lián)合鉑類方案的化療，80%晚期患者在一線治療中有效,，但有超過 70% 的患者在治療后 3年內(nèi)會復(fù)發(fā),，無鉑化療的間期不斷縮短，甚至發(fā)展為鉑類耐藥,，再加上復(fù)發(fā)后手術(shù)困難,，選擇藥物也非常有限，這是導(dǎo)致卵巢癌生存期短的最重要的原因,。 吳教授進(jìn)一步闡述了近年來三大治療手段的進(jìn)展,，他指出，對于手術(shù)治療卵巢癌來講,，切除的徹底性關(guān)乎患者預(yù)后,。由于卵巢癌發(fā)現(xiàn)時晚期患者居多，同時轉(zhuǎn)移后涉及的臟器多為上腹部臟器，所以手術(shù)切除困難,，導(dǎo)致大多數(shù)卵巢癌的患者均集中在各大?？漆t(yī)院。對于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院來講,，每年都承擔(dān)上海地區(qū)約44.6%的卵巢癌患者的診療,，如此巨大的診療體量，對于一個?？漆t(yī)院來講,，肩上的責(zé)任可想而知。 “對于手術(shù)治療來講,，留給我們的可操作空間有限,，只有通過不斷地把手術(shù)切除范圍擴(kuò)大，才能提高生存時間,。研究顯示，擴(kuò)展到盆腔時,，切除率可以提高到50%,，我們切的越干凈，患者的生存時間就越長,，這也是手術(shù)不停的從下往上擴(kuò)展的原因,。所以近年來，復(fù)腫卵巢癌R0切除后5年生存率可以達(dá)到49.7%,，這個數(shù)據(jù)與世界發(fā)達(dá)國家水平相當(dāng),。”所以,，對于一名初診的患者早期評估至關(guān)重要,。目前在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院通過術(shù)前評估，采取新輔助化療的方式大概占據(jù)31%,，生存率可提高57.8%,。 ????????“靶向治療 讓我們的患者不再恐懼癌癥復(fù)發(fā)”??? “手術(shù)爭取達(dá)到肉眼看不見是手術(shù)治療的最高目標(biāo)，為化療和復(fù)發(fā)治療加分,，輔助化療為主的全身系統(tǒng)性治療,，是卵巢癌治療的重要措施，首選含鉑聯(lián)合化療,，要做到足量足療程,，然而臨床上，仍有70%~80%的卵巢癌都有復(fù)發(fā),，且復(fù)發(fā)后再治療的效果非常差,。所以為了推遲卵巢癌復(fù)發(fā)，除外規(guī)范的化療周期之外,，我們想了很多辦法,，比如中醫(yī)中藥療法,，很多癌癥患者因害怕復(fù)發(fā)，不得不嘗試各種各樣的方案,，甚至?xí)畡ψ咂h’,，但究竟是否有效，我們也不得而知,，我想更多的是給患者尋求心理安慰,，并沒有確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?！?/span> 但即便如此,，大部分患者仍然面臨著遲早會復(fù)發(fā)的問題，這個問題一直困擾我們,。所以,，如何延長復(fù)發(fā)間隔，就涉及到維持治療,。維持治療對于延長卵巢癌復(fù)發(fā)間隔有重要作用,，一旦卵巢癌復(fù)發(fā)，其復(fù)發(fā)間隔決定了其治療手段,，若患者為6個月以上的復(fù)發(fā),，則為鉑敏感復(fù)發(fā)，而6個月以內(nèi)的復(fù)發(fā),，則為鉑耐藥復(fù)發(fā),。卵巢癌的化療非常規(guī)范，鉑敏感是化療有效的重要因素,，而維持治療延長的復(fù)發(fā)間隔,，在一定程度上可以達(dá)到保持“鉑敏感”的效果，使卵巢癌復(fù)發(fā)后的再治療對鉑類化療依舊有好的治療反應(yīng),，從而有一個好的預(yù)后,。總之,，停藥到復(fù)發(fā)的時間越長,，鉑敏感性越好，后續(xù)的治療效果更理想,，因此,，維持治療延長卵巢癌復(fù)發(fā)間隔具有重要意義。 近年來,，隨著晚期卵巢癌從標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)化療時代到靶向治療時代再到如今的免疫治療時代,，整體治療策略的應(yīng)用顯著延長了患者的生存期。既往，卵巢癌藥物研發(fā)圍繞化療藥物和抗血管生成類靶向藥物,，雖有進(jìn)展,，但總體發(fā)展緩慢。近兩年,，隨著 PARP 抑制劑和免疫治療藥物的全面開花,，卵巢癌治療也迎來了久違的春天，而以奧拉帕利為代表的 PARP 抑制劑也正逐漸成為卵巢癌治療的新選擇之一,。 2018 年 8 月和2019年11月,，我國藥監(jiān)局先后批準(zhǔn) PARP 抑制劑—奧拉帕利片用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療和BRCA突變晚期卵巢癌的一線維持治療。這標(biāo)志著我國的卵巢癌治療進(jìn)入了精準(zhǔn)靶向時代,。維持治療確實改變了我們現(xiàn)有的治療的策略,。 “高質(zhì)量的臨床研究， 使我們更加有底氣” 我國多項卵巢癌臨床指南提出,，長期以來,，用于復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的藥物不多，貝伐珠單抗維持治療的療效持續(xù)時間較短,。近年來,，PARP抑制劑作為一線維持治療藥物完成了多項Ⅲ期臨床隨機(jī)對照試驗，療效顯著,，已成為卵巢癌患者一線維持治療的最佳選擇。其中SOLO-1等卵巢癌治療領(lǐng)域眾多里程碑研究結(jié)果公布,，奧拉帕利逐漸將卵巢癌維持治療向前線治療推進(jìn),，從而覆蓋更多的患者。 “在臨床中,，對于所有新診斷的卵巢癌病人,，我們首先應(yīng)該建議她做一個基因檢測，并針對患者的基因分型制定精準(zhǔn)的維持治療方案,。明確存在BRCA基因突變的患者（約占20%）,，一線化療后即可使用奧拉帕利。對于沒有BRCA基因突變的,，如果患者存在同源重組修復(fù)通路缺陷（HRD）,，也可能會推薦一線維持治療；其次,，對于鉑類敏感復(fù)發(fā)的患者,，不管有沒有BRCA突變，奧拉帕利可作為二線維持治療,，并且從比例來講,，現(xiàn)階段卵巢癌二線復(fù)發(fā)后用奧拉帕利的比例最高；三是BRCA突變的患者，三線化療后使用奧拉帕利治療,?！?/span> 今年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會（ESMO）上，SOLO-1研究5年隨訪數(shù)據(jù)重磅公布,，SOLO-1研究在卵巢癌治療領(lǐng)域具有里程碑意義,，它是第一項將PARP抑制劑應(yīng)用于卵巢癌一線維持治療并獲得顯著生存獲益的三期臨床研究。結(jié)果顯示,，奧拉帕利一線維持治療可使幾乎一半的BRCA突變患者5年無復(fù)發(fā),，中位的PFS達(dá)到56個月。“這對于該類患者來講意義重大,，相當(dāng)于我們可以有希望在一線治療階段阻止患者復(fù)發(fā),，第一關(guān)控制住了，就不需要再經(jīng)歷第二關(guān),、第三關(guān),。”尤其SOLO-1研究當(dāng)時入組的中國患者數(shù)據(jù)同樣給力,，吳教授認(rèn)為,，復(fù)腫作為中國入組患者例數(shù)最多的中心，也正因為有了SOLO-1的數(shù)據(jù)的支持,，我們在臨床診療中多了幾分“底氣”,。我們可以清楚的告訴患者，如果是BRCA突變,，及時服用奧拉帕利后,，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險可以降低67%，這的確是一個很大的效價比,。 2019年11月28日,，隨著奧拉帕利鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌適應(yīng)癥進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，這一舉措大大減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),，提升患者使用創(chuàng)新藥品的可及性和可獲得性,。而對于一線BRCA突變這一獲益更大，甚至有望達(dá)到“治愈”的患者人群,，也希望可以盡早被醫(yī)保覆蓋,，幫助卵巢癌治療實現(xiàn)真正的“全程管理”，切實改善中國卵巢癌患者的生存和生活質(zhì)量,。 作為復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤多學(xué)科綜合治療首席專家,，吳教授率領(lǐng)他的團(tuán)隊，2003年起在國內(nèi)率先開展了年輕宮頸癌患者保留生育功能手術(shù),，目前已完成近400例經(jīng)腹根治性宮頸切除術(shù),，在保證腫瘤安全性和提高妊娠率上進(jìn)行革新,，提出的“復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)”被美國NCCN宮頸癌臨床指南2015年引用并推薦，所采用術(shù)式步驟已被美國《Radical and reconstructive gynecologic cancer surgery》教科書做為標(biāo)準(zhǔn)圖譜,。近年來,，作為國內(nèi)腫瘤專科醫(yī)院的主力軍一直致力于各類臨床試驗研究,， 編輯：李慧 審核：秦苗 |
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