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2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和詹妮弗·杜德納 (Jennifer Anne Doudna）,，獲獎(jiǎng)原因是她們開(kāi)發(fā)了一種新的基因編輯方法——CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)。 這個(gè)消息一時(shí)間炸開(kāi)了鍋,，很多人發(fā)出疑問(wèn),，為什么張鋒沒(méi)有獲獎(jiǎng)？ 01 三巨頭與CRISPR的故事 大家之所以提到張鋒,，是因?yàn)樗瓦@兩位獲得諾獎(jiǎng)的女科學(xué)家Charpentier,、Doudna被稱為CRISPR 三巨頭。如果說(shuō)Charpentier,、Doudna成功解析了CRISPR/Cas9基因編輯的工作原理,，那么張鋒就是第一個(gè)改進(jìn) CRISPR技術(shù)，并把它運(yùn)用到動(dòng)植物身上的人,。  2003年,，西班牙微生物學(xué)家弗朗西斯科·莫伊卡（Francisco Mojica）指出細(xì)菌中廣泛存在一種免疫機(jī)制，可以記住之前感染過(guò)的病毒的基因特征,，從而展開(kāi)防御,。但他的論文相繼被行業(yè)期刊拒稿。 原因是這個(gè)結(jié)論太古怪了,。在當(dāng)時(shí)人們的觀念中,，細(xì)菌不可能那么“聰明”。  弗朗西斯科·莫伊卡（Francisco Mojica）,，CRISPR線索的的第一個(gè)發(fā)現(xiàn)者 直到2005年,，Mojica的研究成果才被《分子演化雜志》所接收。從此以后，CRISPR（“規(guī)律成簇間隔短回文重復(fù)”）開(kāi)始進(jìn)入人們的視野,。 隨后科學(xué)家們都在研究CRISPR,，終于在2012年初有了定論。 Doudna 和Charpentier 在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)論文,，通過(guò)研究細(xì)菌免疫的分子結(jié)構(gòu),，她們發(fā)現(xiàn)了一種擁有SpCas9蛋白的CRISPR系統(tǒng)適合作為基因編輯的工具。兩人曾因此共同獲得了 2015 年生命科學(xué)突破獎(jiǎng)（Breakthrough Prize inLifeSciences）,。  2012年,，Doudna 和Charpentier共同發(fā)表的論文 此時(shí)，一位來(lái)自麻省理工學(xué)院的華人科學(xué)家也敏銳地意識(shí)到了CRISPR的科研價(jià)值,，他就是張鋒,。2013 年，他在《科學(xué)》雜志發(fā)表了論文,，首次將 CRISPR/Cas9 基因編輯技術(shù)應(yīng)用于哺乳動(dòng)物和人類細(xì)胞,。  2013年張鋒發(fā)表的論文 自此,，近年來(lái)生命科學(xué)領(lǐng)域最耀眼的技術(shù)“基因剪刀”（CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)）正式誕生,。 02 張鋒錯(cuò)失了諾獎(jiǎng)，得到了專利 CRISPR究竟是什么,？ CRISPR是存在于細(xì)菌中的一種基因組,，該類基因組中含有曾經(jīng)攻擊過(guò)該細(xì)菌的病毒的基因片段，是細(xì)菌免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分,。因此透過(guò)這些基因組,，人類可以準(zhǔn)確且有效地編輯動(dòng)物、植物和微生物的部分基因,，也就是CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù),。  基因編輯技術(shù) 兩位科學(xué)家的頒獎(jiǎng)詞中亦寫道：這項(xiàng)技術(shù)對(duì)生命科學(xué)產(chǎn)生了革命性的影響，正在為新的癌癥療法做出貢獻(xiàn),，并可能使治愈遺傳性疾病夢(mèng)想成真,。 這一切意味著它擁有著巨大的商業(yè)前景，不但科學(xué)家們積極研究,，資本也蜂擁而至,。 Editas Medicine是第一批進(jìn)入基因編輯行業(yè)的企業(yè)，2013年由張鋒和諾獎(jiǎng)得主之一的Doudna創(chuàng)辦,，發(fā)展順利,，且投資者中不乏Google Ventures等知名機(jī)構(gòu)。 然而在張鋒取得CRISPR-Cas9專利后,，Doudna便離開(kāi)了,，并成立了新公司Intellia Therapeutics。同樣，另一位諾獎(jiǎng)得主Charpentier也在2014年創(chuàng)立了CRISPR Therapeutics公司,。  三家公司目前均在CRISPR基因編輯治療遺傳病領(lǐng)域取得了許多突破 諾獎(jiǎng)得主Doudna為什么和張鋒分道揚(yáng)鑣了呢,？  張鋒取得CRISPR-Cas9的專利后，Doudna便離開(kāi)了公司 事實(shí)上他們最主要的爭(zhēng)論焦點(diǎn)是：這項(xiàng)技術(shù)的專利權(quán)究竟應(yīng)該屬于誰(shuí),？ 按照學(xué)術(shù)界“誰(shuí)先發(fā)現(xiàn)就歸誰(shuí)”的原則,，專利權(quán)歸諾獎(jiǎng)得主Charpentier、Doudna應(yīng)該是妥妥的事情,，事實(shí)上她們也確實(shí)在2012年5月就提交了保護(hù)CRISPR技術(shù)的專利申請(qǐng),，但7個(gè)月后提交專利申請(qǐng)的張鋒卻率先拿到了授權(quán)。 這是為什么,？ 美國(guó)專利商標(biāo)局(USPTO)多年來(lái)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,，一個(gè)美國(guó)專利申請(qǐng)的平均審查周期為23.7個(gè)月，也就是將近2年時(shí)間,。 對(duì)于一些希望盡快拿到專利授權(quán)的申請(qǐng)人而言,，USPTO提供了一系列加快審查的程序，即當(dāng)申請(qǐng)人滿足相關(guān)規(guī)定時(shí)可以提交加快審查速度的請(qǐng)求,，如果被批準(zhǔn),，那么審查就可以進(jìn)入快速通道，一般12個(gè)月內(nèi)可完成,。 在審核流程上,，張鋒申請(qǐng)了適用專利加速審查的機(jī)制，除此之外,，他還利用了當(dāng)時(shí)美國(guó)最新的專利政策,。 2011年9月16日，《美國(guó)發(fā)明法案》把 “先發(fā)明制”改成“發(fā)明人先申請(qǐng)制”,，且2013年3月16日開(kāi)始生效,，也就是說(shuō)在這之前提交的申請(qǐng)仍然按照舊的法規(guī)。 對(duì)于2012年10月提交專利的張鋒而言,，他必須想辦法證明自己是發(fā)明人,，為此，他提供了他的實(shí)驗(yàn)室筆記本的快照,，表明自己在2012年年初就建立并運(yùn)行CRISPR-Cas系統(tǒng),，這個(gè)時(shí)間早于諾獎(jiǎng)得主Charpentier和Doudna發(fā)表她們的研究成果以及提交專利申請(qǐng)的時(shí)間。 通過(guò)“加速審查程序”和“證明自己是發(fā)明者”,，張鋒很快拿到了在動(dòng)植真菌生物中使用CRISPR的專利,。 此外，張鋒還宣布對(duì)學(xué)術(shù)界開(kāi)放CRISPR/Cas9基因編輯的專利,，只要研究不是出于商業(yè)目的,，就可以隨意免費(fèi)地使用。不僅如此，他還把自己的研究資源公開(kāi)給大家,，一舉贏得了整個(gè)學(xué)術(shù)界的支持,。  張鋒，CRISPR/Cas9技術(shù)創(chuàng)始人之一,，世界最一流的CRISPR/Cas9專家,，基因編輯技術(shù)的集大成者 諾獎(jiǎng)得主之一Doudna并不認(rèn)可這個(gè)結(jié)果，因此與張鋒分道揚(yáng)鑣,。 同時(shí),，長(zhǎng)達(dá)7年的CRISPR專利之戰(zhàn)正式開(kāi)始。 諾獎(jiǎng)得主所在的加州大學(xué)伯克利分校認(rèn)為Doudna和Charpentier先發(fā)明了最基礎(chǔ)的CRISPR系統(tǒng),。而張鋒所在的博德研究所認(rèn)為,，是張鋒的工作打開(kāi)了CRISPR實(shí)際應(yīng)用的大門。 2014年,，諾獎(jiǎng)得主所在的加州大學(xué)選擇向美國(guó)專利局上訴委員會(huì)上訴,。 2017年1月15日，美國(guó)專利局上訴委員會(huì)作出裁決,，張鋒保留專利,。原因是在張鋒之前，沒(méi)有人能夠絕對(duì)確認(rèn)CRISPR能用于人類細(xì)胞等有核細(xì)胞,。 敗訴方加州大學(xué)選擇繼續(xù)上訴至美國(guó)聯(lián)邦巡回法院,，2018年9月,，美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院裁定,，維持之前的判決，張鋒繼續(xù)擁有在動(dòng)植真菌生物中使用CRISPR基因編輯的知識(shí)產(chǎn)權(quán),。 今年9月10日,，美國(guó)專利審查與上訴委員會(huì)（PTAB）發(fā)布最新裁定結(jié)果，張鋒團(tuán)隊(duì)具有在動(dòng)植真菌生物中使用CRISPR技術(shù)的專利優(yōu)先權(quán),，同時(shí)兩位諾獎(jiǎng)得主也有重要貢獻(xiàn),。 “專利優(yōu)先權(quán)”意味著張鋒團(tuán)隊(duì)依然暫時(shí)保留“在動(dòng)植真菌生物中使用CRISPR”的專利，并且可以在1年內(nèi)向其他國(guó)家提出專利申請(qǐng),。但此次諾貝爾獎(jiǎng)花落Doudna 和Charpentier所在的CVC團(tuán)隊(duì),，是不是從某種程度上給下一次裁決增加了砝碼？ 很明顯,，圍繞CRISPR長(zhǎng)達(dá)7年的“世紀(jì)大戰(zhàn)”并未終結(jié),，一切都給我們留下了更多懸念…… 03 CRISPR技術(shù)的未來(lái)是什么樣子？ CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)擁有著廣泛的商業(yè)前景,，也將會(huì)是未來(lái)很多領(lǐng)域的底層技術(shù),，既可以治療疾病，也可以增強(qiáng)人類，這也許也是科學(xué)家們?cè)贑RISPR/Cas9專利上爭(zhēng)論不休的原因,。 如果說(shuō)在誕生之初,，CRISPR/Cas9還只是生物學(xué)家的實(shí)驗(yàn)工具，那么今天,，這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)離普通人的生活越來(lái)越近,。 杜興氏肌肉萎縮癥（DMD）是男孩最常見(jiàn)的一種致命性遺傳疾病，大約每3500個(gè)人中就有1個(gè)患這種病,，患者肌肉和心臟逐漸衰竭,，并在30歲左右死亡。據(jù)統(tǒng)計(jì),，美國(guó)就有2W患者,。 長(zhǎng)期以來(lái)，現(xiàn)有療法只能緩解疾病癥狀,，卻無(wú)法根治,，如果運(yùn)氣好的話患者可能能堅(jiān)持到近40歲，這個(gè)過(guò)程中病患需要面對(duì)一天比一天無(wú)力的身體和病痛,。 2016年初,，來(lái)自三個(gè)機(jī)構(gòu)的多個(gè)研究組借助CRISPR/Cas9系統(tǒng)的力量，成功校正了小鼠和人類細(xì)胞中的一種導(dǎo)致DMD的常見(jiàn)突變,，這一發(fā)現(xiàn)給了人類治愈這一疾病的希望,。  目前，多家學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)使用基于CRISPR的基因編輯技術(shù),，開(kāi)發(fā)治療DMD的基因編輯療法,。雖然這類療法還處于臨床前實(shí)驗(yàn)階段，但它的優(yōu)勢(shì)在于永久性改變了患者DMD基因的結(jié)構(gòu),，因此理論上只需要一次治療,，就可以讓患者終身受益，相信很快就會(huì)有好消息,。 地中海貧血（地貧）是危害最為嚴(yán)重的遺傳病之一,。全球至少有3.5億人攜帶地貧基因，在我國(guó),，廣東和廣西是重型地貧的高發(fā)區(qū),，平均每6個(gè)人中，就有1個(gè)是地貧基因攜帶者,。 輕度可能會(huì)表現(xiàn)為貧血,、身高、肝脾等發(fā)育不良,，重度患者平均壽命只有10～12歲,，日常需要靠輸血治療維持生命,。 讓人們害怕的是，患了地貧幾乎就等于這輩子,，甚至子子孫孫都要和這種疾病相伴,，因?yàn)樗鼰o(wú)法治愈而且很有可能會(huì)遺傳。  重度地貧患者需要靠輸血過(guò)日子,，且一年至少需要花費(fèi) 8～10萬(wàn) 好消息來(lái)了,！今年7月，邦耀生物與中南大學(xué)湘雅醫(yī)院合作開(kāi)展的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,，兩例接受治療的地貧患者已擺脫輸血依賴,，且已治愈出院。這是亞洲首次通過(guò)基因編輯技術(shù)治療地貧,，也是全世界首次通過(guò)CRISPR基因編輯技術(shù)治療β0/β0型重度地貧的成功案例,。 這意味著那些被下了“終生詛咒”的患者可能會(huì)被治愈。 近日,，張鋒的師妹楊璐菡所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)試圖通過(guò)大規(guī)?；蚓庉嫞屫i產(chǎn)生適合移植給人類的器官,。
利用基因編輯,，豬能產(chǎn)生適合人類的器官嗎？ 假如這個(gè)設(shè)想能夠成功,，那么未來(lái)很多之前被宣判“死刑”的疾病都將有了解決辦法…… 雖然基因編輯技術(shù)正在快速發(fā)展,，但還有很多技術(shù)難題和倫理困擾著人們。 “基因剪刀”能準(zhǔn)確地剪掉我們想剪的基因嗎,？ 如果我們本想編輯A基因,，卻在無(wú)意中改變了B基因上的遺傳信息，其后果是難以估量的,。另外,，一個(gè)基因通常具有多種功能。如果為了改變某一性狀而敲除整個(gè)基因,，這個(gè)基因的其他功能也會(huì)一并喪失。 2018年,，來(lái)自深圳的科學(xué)家賀建奎宣布,，一對(duì)名為露露和娜娜的基因編輯嬰兒于11月在中國(guó)健康誕生，由于這對(duì)雙胞胎的一個(gè)基因（CCR5）經(jīng)過(guò)修改,，她們出生后即能天然抵抗艾滋病病毒HIV,，這個(gè)消息一時(shí)間引發(fā)軒然大波。  一年后,，“基因編輯嬰兒”案在深圳市南山區(qū)人民法院一審公開(kāi)宣判,，賀建奎因非法實(shí)施以生殖為目的的人類胚胎基因編輯和生殖醫(yī)療活動(dòng),，構(gòu)成非法行醫(yī)罪，判處有期徒刑3年,。 人們?yōu)檫@對(duì)雙胞胎的出生而震驚,，也為她們擔(dān)憂。有研究表明,，與艾滋病息息相關(guān)的CCR5基因還和人類壽命有關(guān),，這意味著露露和娜娜雖然可能有了抗艾能力，但也面臨著更高的死亡風(fēng)險(xiǎn),。 基因編輯技術(shù)給很多疾病帶來(lái)了春天,，也給人類帶來(lái)了遐想，我們是不是能利用它增強(qiáng)自己,，讓人變得更聰明,、更漂亮、更高…… 甚至突破生死的界限,？ 假如到那時(shí),，只有富人支付得起基因編輯技術(shù)，它是否會(huì)帶來(lái)新的不平等,？ 如果我們對(duì)人類卵細(xì)胞,、精細(xì)胞甚至是胚胎進(jìn)行基因編輯，引起的改變則會(huì)代代相傳,。我們要不要改變這個(gè)基因,？在胚胎不能出具“知情同意書”的情況下，我們是否有權(quán)改變它的生命性狀,？ 對(duì)于這個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域尖端的科技,，人們憧憬著，也惶恐著…… （本文未經(jīng)造就授權(quán),，禁止轉(zhuǎn)載,。） |
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