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睡眠是人類生活中必不可少的內(nèi)容,。其重要性就如世界衛(wèi)生組織的一份報(bào)告中所言，“睡眠和空氣,、食物,、水一樣，是人類生活的基本必需品”,。不少專家都認(rèn)為,，成年人每夜至少要睡7到9個(gè)小時(shí)。沒有足夠的睡眠會損害人的身體健康也會帶來一些其他的問題,。所以擁有足夠的睡眠非常重要,。但是，在現(xiàn)代社會里,，失眠是許多人面臨的重要生活問題之一,，失眠原因多種多樣，對睡眠的深入了解是解決相關(guān)問題的重要途徑之一,。 但是,，當(dāng)今人們對睡眠的理解主要是基于EEG信號的睡眠分期，對其基礎(chǔ)水平的腦網(wǎng)絡(luò)動態(tài)特性卻知之甚少,。來自牛津大學(xué)精神病學(xué)系的研究人員對這一問題進(jìn)行了深入挖掘,，并使用高分辨率的fMRI結(jié)合睡眠監(jiān)測EEG技術(shù)（PSG）對這一問題進(jìn)行了研究，相關(guān)研究成果發(fā)表在《Nature Communications》,。本研究利用功能磁共振來探索覺醒-睡眠循環(huán)的全腦時(shí)空綜合特性以及全腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的變化過程,。為了無偏倚的評估全腦網(wǎng)絡(luò)活動所經(jīng)歷的狀態(tài)是如何隨著睡眠循環(huán)所演變的，作者使用隱馬爾可夫模型對57個(gè)正常被試的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)（有效使用數(shù)據(jù)18個(gè)）進(jìn)行了數(shù)據(jù)驅(qū)動式的分析,。這些被試在采集功能磁共振數(shù)據(jù)的同時(shí)也采集EEG信息,。作者采用的隱馬爾科夫模型有助于發(fā)現(xiàn)清醒——（至）非快速動眼睡眠循環(huán)期間不同腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的動態(tài)特性,。作者的結(jié)果揭示了每個(gè)睡眠周期內(nèi)部以及不同睡眠周期之間的腦網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵轉(zhuǎn)變軌跡，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了N1睡眠期以及睡眠期前后覺醒期的異質(zhì)性,。如果你做自然語言處理，隱馬爾科夫模型肯定是必聽過的統(tǒng)計(jì)模型之一,，如果你以前了解也沒關(guān)系,。讀完這篇科研論文章，你應(yīng)該就能體會它的優(yōu)點(diǎn)所在,。隱馬爾科夫模型是關(guān)于時(shí)序的概率模型,，描述由一個(gè)隱藏的馬爾科夫鏈隨機(jī)生成不可觀測的狀態(tài)的隨機(jī)序列，再由各個(gè)狀態(tài)生成一個(gè)觀測而產(chǎn)生觀測隨機(jī)序列的過程,。是不是聽不明白,？我也看不明白這段話，我們換個(gè)思路看,。HMM（隱馬爾科夫模型）能干嘛,？輸出來的東西解決個(gè)什么問題？隱馬爾科夫模型是從馬爾科夫模型發(fā)展而來,，它解決是一個(gè)隨著時(shí)間變化觀測對象出現(xiàn)隨機(jī)變化的過程問題,，也就是說使用這個(gè)模型，你可以描述一段隨機(jī)變化的進(jìn)程,。舉個(gè)例子（這個(gè)例子不是我的,，是引用的，也是我目前見過解釋隱馬爾科夫模型最簡單的方式）：我們通常都習(xí)慣尋找一個(gè)事物在一段時(shí)間里的變化規(guī)律（這是我們希望在這個(gè)世界中能夠簡化對世界的認(rèn)識,，抽象出對客觀規(guī)律認(rèn)識從而對世界進(jìn)行改造的重要途徑）。在很多領(lǐng)域我們都希望找到這個(gè)規(guī)律,，比如計(jì)算機(jī)中的指令順序,，句子中的詞順序和語音中的詞順序等等,。但是，很多規(guī)律都不是在顯象觀察中就可以得出的，比如說對天氣的預(yù)測,，假如我們使用觀察到的植物海藻的表現(xiàn)來預(yù)測天氣的狀態(tài)變化，這種觀察的表象是看不到天氣變化這個(gè)隱藏起來的規(guī)律的,，但是我們是可以通過對海藻在一段時(shí)間內(nèi)的表現(xiàn)的變化狀況來預(yù)測分析天氣的變化狀態(tài),，在這個(gè)過程中，一個(gè)能夠用來從表象的海藻變化來描述隱現(xiàn)的天氣變化的統(tǒng)計(jì)模型我們就可以稱其為：隱馬爾科夫鏈,。（精彩的比喻和概況,，有助于您的理解）一般來說，天氣的陰晴狀態(tài)與紅綠燈不同,，我們不能確定下一時(shí)刻的天氣狀態(tài),，但是我們希望能夠生成一個(gè)模式來得出天氣的變化規(guī)律,。我們可以簡單的假設(shè)當(dāng)前的天氣只與以前的天氣情況有關(guān)，這種假設(shè)呢被稱為馬爾科夫假設(shè),。也就是說馬爾科夫假設(shè)是一個(gè)關(guān)于當(dāng)前狀態(tài)發(fā)生的概率與該事物在其他狀態(tài)發(fā)生時(shí)的發(fā)生概率存在一定關(guān)系的概率假設(shè),，當(dāng)前概率與該事物在n個(gè)狀態(tài)下發(fā)生時(shí)的概率存在關(guān)系，就可以稱之為n階馬爾科夫模型,。但是呢,，我們并不是總有機(jī)會直接去觀察其他狀態(tài)的，比如生活在海底的魚人小姐姐（一個(gè)美麗的傳說）牽掛她在陸地上的小哥哥,，但是她被她的壞老爹（不開明）給囚禁了,，沒法去觀察海上的天氣，她只能通過觀察窗外的海藻的變化狀態(tài)來推測下一天的天氣狀況,。這種情況下,，她觀察到的海藻的不同狀態(tài)是難以對應(yīng)于不同的天氣狀態(tài)的，也就是說可能x個(gè)海藻狀態(tài)對應(yīng)的是同一種天氣狀態(tài),，在這個(gè)過程中通過其他狀態(tài)來預(yù)測當(dāng)前狀態(tài)就會多出一層關(guān)系：表象（即海藻狀態(tài)）狀態(tài)所反映的隱含狀態(tài)（即天氣狀況）的概率分布,，這一層我們可以假定它叫隱含轉(zhuǎn)換概率（我造的啊，為了便于理解）,。那么現(xiàn)在我們有兩個(gè)狀態(tài)了,，第一是海藻的所有狀態(tài)，第二是天氣的所有狀態(tài),。同時(shí),，我們有了三種發(fā)生概率，第一是海藻狀態(tài)的發(fā)生概率,，第二是海藻所對應(yīng)的天氣狀況的發(fā)生概率,，第三是天氣狀況的發(fā)生概率。根據(jù)這樣的建模,，我們就可以根據(jù)觀察的表象來估計(jì)隱象的發(fā)生概率（預(yù)測問題也稱解碼問題）,，也可以根據(jù)已有的表象數(shù)據(jù)和隱象數(shù)據(jù)來構(gòu)建HMM，評估某一個(gè)狀態(tài)符合HMM狀態(tài)的概率（評估問題）,。最后,，它也能利用觀察到的表象數(shù)據(jù)來構(gòu)建一個(gè)HMM（隱馬爾科夫模型）來描述這種發(fā)生關(guān)系，也就是學(xué)習(xí)問題（這個(gè)是最難的）,。最后附上學(xué)習(xí)網(wǎng)址,，感興趣的同學(xué)去看哦！http://blog.sciencenet.cn/blog-641976-533895.html人們對睡眠期大腦的理解多數(shù)是基于低空間分辨率的EEG或者相應(yīng)的技術(shù),。對睡眠的一個(gè)核心的行為理解是,，人們?nèi)狈χ車h(huán)境的互動和應(yīng)答，例如覺醒水平的減低,。缺乏跟處于睡眠的被試的交流意味著作者要依賴生理記錄來科學(xué)的描述睡眠和睡眠的分類分期,。當(dāng)前先進(jìn)的神經(jīng)影像技術(shù)和網(wǎng)絡(luò)分析方法被用來刻畫清醒時(shí)的腦活動,。但是，作者對睡眠時(shí)大腦的理解仍然是基于僅有少數(shù)通道的EEG記錄,。當(dāng)今對正常睡眠的研究主要依靠多導(dǎo)睡眠圖技術(shù)（PSG,，也依賴EEG），以及肌電圖（EMG）,、眼點(diǎn)圖（EOG）,、心電圖（ECG）以及呼吸檢測。依靠EEG簡單的幾個(gè)電極和視覺上的頻譜特征就把人類的睡眠分為清醒期,、非快速動眼睡眠期（包括N1,、N2和N3期）。這種分期始于20世紀(jì)30年代的技術(shù),。PSG是研究睡眠的必要手段,，但是它可能不能全面的反映人腦的活動。PSG無疑是最快速且最簡單的方式來確定一個(gè)人的覺醒水平,。雖然源頭來自EEG的PSG睡眠分期僅僅可以當(dāng)作是覺醒閾的一個(gè)替代指標(biāo),，但是隨著時(shí)間的推移許多人愿意認(rèn)為它或多或少的反映詳盡的全腦活動狀態(tài)。然而,，以下兩點(diǎn)讓作者對它是否能反映全部腦活動產(chǎn)生了質(zhì)疑：一是固定30秒的計(jì)分窗,，二是EEG的電極少，以至于它反映的是時(shí)空上平均的腦活動,。另外,，PSG與被試的睡眠主觀感受相差甚遠(yuǎn)。這一點(diǎn)對于失眠患者來說尤為重要,，因?yàn)槭叩呐R床診斷不完全依賴PSG,，很多時(shí)候是根據(jù)患者主觀感受。神經(jīng)影像技術(shù)可以更加精巧的研究睡眠周期時(shí)的人腦活動,，但是大部分研究都擺脫不了對低空間分辨率的PSG的嚴(yán)格依賴,。全腦神經(jīng)影像先包括功能連接、結(jié)構(gòu)連接,、任務(wù)態(tài)相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)以及計(jì)算模型等能更好的研究腦活動。然而多數(shù)研究都嚴(yán)格的依賴PSG技術(shù),，即——將PSG的睡眠分期與功能腦數(shù)據(jù)做回歸分析,。這種分析探測到了PSG與睡眠圖素關(guān)于激活腦圖、功能連接模式,、圖論指標(biāo)以及EEG微狀態(tài)等方面的關(guān)系,。然而，這種方法從上至下受PSG約束的分析,，損失了高分辨率神經(jīng)影像的許多有用信息,。本研究擺脫了對傳統(tǒng)睡眠分期定義的束縛,，作者的目標(biāo)是利用全新的數(shù)據(jù)驅(qū)動方法來闡明全腦網(wǎng)絡(luò)變化狀態(tài)，以此能補(bǔ)充甚至擴(kuò)展當(dāng)前作者對經(jīng)典睡眠知識的理解,。受到個(gè)體PSG分期能夠被fMRI信息所確定的啟發(fā),，作者采用隱馬爾科夫鏈模型（HMM）來分析57個(gè)正常被試的BOLD信號（最終采用了18個(gè)擁有完整PSG分期狀態(tài)的由fMRI得到HMM狀態(tài)的數(shù)據(jù)），來探索睡眠周期循環(huán)期間的大尺度腦網(wǎng)絡(luò),。同時(shí),，作者也采集被試的EEG信號（因?yàn)樾枰c傳統(tǒng)PSG睡眠分期進(jìn)行比較分析）。HMM允許作者不受PSG分期的約束,，來直接的從fMRI數(shù)據(jù)上探測睡眠周期循環(huán)期間的人腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的轉(zhuǎn)化,。而且，這種狀態(tài)轉(zhuǎn)化是同時(shí)在秒級別（核磁的TR時(shí)間尺度）的時(shí)間尺度上,，以及毫米的空間尺度上進(jìn)行的,。相較于其它動態(tài)功能連接分析方法，HMM框架能明確的估計(jì)推斷狀態(tài)間的轉(zhuǎn)化概率（也就是我們在前文中提到的隱含狀態(tài)關(guān)系）,。作者的結(jié)果表明這些信息（fMRI）能被用來發(fā)現(xiàn)睡眠相關(guān)的新的全腦活動信息,，對PSG推斷的傳統(tǒng)腦活動分期提供了必要的來自于高空間分辨率研究的補(bǔ)充。fMRI和PSG數(shù)據(jù)的采集和處理：fMRI數(shù)據(jù)采集使用3.0T西門子掃描儀,，T2*加權(quán)的平面回波序列,，參數(shù)如下：TR=2.08s,TE=30ms,matrix=64*64，體素大小為3*3*2mm3,， FOV=192mm2,1505個(gè)采集點(diǎn),。 fMRI數(shù)據(jù)處理利用SPM8完成。預(yù)處理包括頭動校正,、空間標(biāo)準(zhǔn)化到MNI空間以及空間平滑（高斯平滑核,FWHM=8mm3）,。數(shù)據(jù)降采樣到4*4*4mm的分辨率。通過RETROICOR方法（一個(gè)2000年發(fā)表的用來估計(jì)生理噪聲的工具）估計(jì)ECG記錄的心跳及呼吸相關(guān)的噪聲,，同時(shí)回歸掉頭動參數(shù),。接著，對數(shù)據(jù)進(jìn)行帶通濾波（0.01-0.1Hz）,。 同時(shí)進(jìn)行的PSG信號采集通過EEG,，EMG，ECG,，EOG,，脈搏血氧飽和度與呼吸進(jìn)行記錄。EEG：30通道腦電帽,，F(xiàn)Cz電極作參考,，5kHz采樣率，低通濾波為250Hz,。 MRI以及波動偽影校正基于平均偽影減除法執(zhí)行（VisionAnalyzer2）,。EMG,，ECG和EOG：采樣率為5kHz，低通濾波為1kHz,。脈搏血氧測定采用三重掃描儀,，呼吸采用磁共振兼容設(shè)備。HMM（隱馬爾科夫模型）應(yīng)用在90個(gè)ROIs的時(shí)間序列上（AAL模板）,，從而以數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法解析fMRI信號中的動態(tài)腦網(wǎng)絡(luò),。作者使用FSL軟件中的fslmeants函數(shù)提取90個(gè)ROIs的時(shí)間序列（每個(gè)ROI的時(shí)間序列由此ROI內(nèi)所有的體素的平均時(shí)間序列計(jì)算得到），并對其去均值且除以標(biāo)準(zhǔn)差（z標(biāo)準(zhǔn)化）,，最后將所有被試的數(shù)據(jù)在時(shí)間維度上拼接起來,，形成90*（57*1500）的數(shù)據(jù)矩陣。HMM分析采用Matlab工具箱HMM-MAR（一個(gè)專門用來對網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)構(gòu)建變化特征的HMM工具包,，同附上網(wǎng)絡(luò)鏈接https://github.com/OHBA-analysis/HMM-MAR）來操作,。作者采用的是高斯HMM，因此解析的每個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)是一個(gè)有著一階（平均神經(jīng)活動活動）和二階統(tǒng)計(jì)（90個(gè)ROIs的時(shí)間序列的協(xié)方差矩陣等價(jià)于功能連接網(wǎng)絡(luò)）的多元正態(tài)分布,。狀態(tài)參數(shù)在組水平進(jìn)行定義,，但是狀態(tài)的時(shí)間序列在個(gè)體水平進(jìn)行定義。因此,，HMM推斷確定了半平穩(wěn)神經(jīng)活動的時(shí)間段,，這段時(shí)間內(nèi)90個(gè)ROI的時(shí)間序列可以被描述為確定的平均活動和功能連接的構(gòu)造。為了減少計(jì)算參數(shù),、提高信噪比以及提高結(jié)果的穩(wěn)健性,，作者對輸入到HMM的數(shù)據(jù)進(jìn)行了主成分分析（PCA），并僅保留90%的解釋方差的成分（前25個(gè)主成分）,。分析的數(shù)據(jù)示意圖圖1,。 
圖1. 使用馬爾可夫模型在睡眠記錄的同時(shí)從fMRI解析的動態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)。 a ROI時(shí)間序列從AAL模板中提取,。每個(gè)ROI時(shí)間序列都經(jīng)過z標(biāo)準(zhǔn)化,。 b 所有被試的數(shù)據(jù)拼接，并使用PCA進(jìn)行降維,，并保留90%解釋方差的前25個(gè)主成分,。HMM對25個(gè)主成分時(shí)間序列進(jìn)行分析，得到k個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)（即二階統(tǒng)計(jì)）,，每個(gè)狀態(tài)都有個(gè)一個(gè)相對應(yīng)的時(shí)間序列（即一階統(tǒng)計(jì)）,，每個(gè)時(shí)間序列描述每個(gè)狀態(tài)時(shí)活動或不活動的時(shí)間點(diǎn)。 c 每個(gè)HMM狀態(tài)由多元高斯分布所刻畫,，其包括一個(gè)功能連接矩陣和一個(gè)平均分布,。最后各個(gè)HMM結(jié)果反投射到原始的空間（通過前面得到的PCA混合矩陣）,。 HMM（隱馬爾科夫模型）確定的全腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài),。具體方法請見方法部分,，具體細(xì)節(jié)可以參考全文計(jì)算得到的HMM包含一系列全腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)，每一個(gè)狀態(tài)由一個(gè)多元高斯分布確定,，其包括：（1）一個(gè)平均激活（靜息態(tài)用腦活動更準(zhǔn)確）分布,，代表一個(gè)狀態(tài)激活時(shí)每個(gè)ROI的平均活動水平。（2）一個(gè)功能連接矩陣,，其匯總了特定狀態(tài)時(shí)ROIs時(shí)間序列間的共激活關(guān)系（即功能連接）,。HMM也包括一個(gè)狀態(tài)轉(zhuǎn)換的概率矩陣。每一個(gè)狀態(tài)也對應(yīng)著一個(gè)時(shí)間序列,，其描述的是狀態(tài)激活時(shí)的時(shí)間點(diǎn)（比如第5,，6，7,，8,，11個(gè)時(shí)間點(diǎn)時(shí)處于第1個(gè)狀態(tài)，那么此狀態(tài)的時(shí)間序列在這5個(gè)時(shí)間點(diǎn)擁有一個(gè)概率值,，而其它時(shí)間點(diǎn)的概率值為0,；如圖2.a）。HMM確定了19個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài),，關(guān)鍵的是,，HMM沒有借助任何PSG分期的信息（因此HMM狀態(tài)是完全基于fMRI數(shù)據(jù)得到的）。 當(dāng)把HMM的結(jié)果與PSG分期的結(jié)果進(jìn)行比較時(shí),，為了得到無偏倚的被試內(nèi)統(tǒng)計(jì)測試,，作者只調(diào)查了一部分HMM的結(jié)果，即18個(gè)擁有所有PSG睡眠分期的被試（只有這18個(gè)患者在掃描期間56分鐘內(nèi)完全經(jīng)歷了清醒期,、N1,、N2、N3期）,。PSG睡眠分期的腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)基礎(chǔ),。通過HMM僅從fMRI信息推斷得到的19個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)包含了絕大多數(shù)PSG分期的動態(tài)信息。上述18個(gè)被試的HMM狀態(tài)的時(shí)間序列以及PSG信息在圖2.a中展示,。圖2.a展示了HMM不同狀態(tài)的激活與PSG分期的共變關(guān)系,。圖2.b展示了通過多元方差分析（MANOVA）將PSG分期投射到HMM狀態(tài)的時(shí)間序列空間的結(jié)果。從圖2.b可見清醒期（W）和N1睡眠期顯著的跟N2睡眠期分離,，它們?nèi)哌M(jìn)一步與N3睡眠期分離,。
圖2 HMM狀態(tài)的時(shí)間序列以及它們和PSG的關(guān)系。a圖展示了19個(gè)狀態(tài)的時(shí)間序列,，表示18個(gè)人的每個(gè)狀態(tài)在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)激活時(shí)的概率,。a圖下面展示的是獨(dú)立記錄的PSG睡眠評分。覆蓋在圖上的不同顏色表示的PSG睡眠的各個(gè)分期。兩個(gè)虛線框表示兩個(gè)人的樣例,。HMM狀態(tài)中有些人的狀態(tài)很零星,，但是只出現(xiàn)幾個(gè)人身上。b圖展示了HMM狀態(tài)和PSG分期的多元量化關(guān)系,，其揭示了對HMM狀態(tài)的層次聚類分組,。全腦網(wǎng)絡(luò)可以定義不同的PSG睡眠分期。 接下來,，作者檢驗(yàn)了被試全腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)對上述HMM（隱馬爾科夫模型）狀態(tài)與PSG睡眠分期多元關(guān)系的貢獻(xiàn),。作者量化了HMM狀態(tài)在每一個(gè)PSG睡眠分期中的敏感性和特異性。某個(gè)HMM狀態(tài)在每一個(gè)PSG睡眠分期中的敏感性定義為該睡眠期中某個(gè)HMM狀態(tài)的激活的總時(shí)間點(diǎn)數(shù)占該P(yáng)SG分期所有時(shí)間點(diǎn)的比例,。特異度定義為在一個(gè)特定PSG分期中發(fā)現(xiàn)某個(gè)HMM狀態(tài)激活的似然比,。 作者使用配對t檢驗(yàn)以及PSG得分的隨機(jī)化方案比較了敏感性和特異性。圖3.a和b展示了統(tǒng)計(jì)的結(jié)果,。HMM8,、10以及18狀態(tài)在清醒期的敏感度和特異度都很高。HMM3和6狀態(tài)在N2期,，以及HMM16狀態(tài)在N3期的敏感度和特異度都很高,。但是在N1睡眠期卻沒有敏感度和特異度都很高的HMM狀態(tài)。 總體來說,，清醒期與多個(gè)HMM腦狀態(tài)相對應(yīng),，而N2和N3期與特異的幾個(gè)腦狀態(tài)相對應(yīng)。相反,，N1睡眠期是一個(gè)包含很多HMM腦狀態(tài)的混合期,。 PSG睡眠期間全腦網(wǎng)絡(luò)動態(tài)的變化。 如圖3.c所示,，在N2和N3期有著高特異度的腦狀態(tài)（HMM3,、6和16）通常表現(xiàn)為更長的壽命（相較于清醒期和N1期）。狀態(tài)壽命從幾秒到幾十秒不等,。圖3.d和e展示了兩個(gè)動態(tài)特征,，一是總HMM狀態(tài)切換次數(shù)，二是獨(dú)特HMM狀態(tài)的范圍,。清醒期和N1期的兩個(gè)指標(biāo)都明顯比N2和N3期高,。有趣的是，N3期的切換次數(shù)特別低,。 
圖3 PSG各個(gè)分期內(nèi)HMM狀態(tài)的敏感度和特異度以及動態(tài)特性,。 a 19個(gè)HMM狀態(tài)的百分?jǐn)?shù)占比。 b HMM狀態(tài)的相對于PSG的特異度,。柱子表示的組平均數(shù),，誤差線表示標(biāo)準(zhǔn)誤,。ab圖中的水平線表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p<0.01以及置換檢驗(yàn)）。 c表示19個(gè)HMM狀態(tài)平均壽命時(shí)間,。誤差線表示標(biāo)準(zhǔn)誤,。各個(gè)顏色的高度表示其在各個(gè)PSG睡眠分期的特異度。值得注意的是：擁有長N3短N(yùn)2的狀態(tài)（14和16）平均壽命最長,。 d展示了各個(gè)PSG分期內(nèi)HMM狀態(tài)的轉(zhuǎn)換頻率。 e展示了各個(gè)PSG分期中不同的HMM狀態(tài)的頻率（HMM狀態(tài)數(shù)／PSG分期內(nèi)總的激活時(shí)間點(diǎn)數(shù)＝每個(gè)時(shí)間點(diǎn)有幾個(gè)不同的狀態(tài)存在）,。ｄｅ中的誤差線表示標(biāo)準(zhǔn)誤,。從ｄｅ圖可知，清醒期和Ｎ１睡眠期的動態(tài)性最強(qiáng),，而睡眠N１期和N３期的動態(tài)性較弱,。 PSG定義的睡眠周期可以表達(dá)為全腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)轉(zhuǎn)換的一種模式。以上的分析都是從PSG睡眠期出發(fā)的?，F(xiàn)在作者反過來,，從HMM狀態(tài)出發(fā)來思考作者的結(jié)果，看看HMM狀態(tài)的結(jié)果能不能得到潛伏在PSG背后的睡眠周期的一些新的發(fā)現(xiàn),。圖4展示了19*19的腦網(wǎng)絡(luò)切換概率矩陣（共19個(gè)HMM狀態(tài)構(gòu)建出來的）,。這個(gè)矩陣被用來進(jìn)行模塊化分析。通過考慮HMM（隱馬爾科夫模型）狀態(tài)間最大的轉(zhuǎn)換頻率,，閾值化的轉(zhuǎn)換矩陣可以歸納為4個(gè)轉(zhuǎn)換模塊（圖4.c）,。具體的解讀見圖4?？傮w來說,，用HMM定義的大腦網(wǎng)絡(luò)的狀態(tài)轉(zhuǎn)換過程跟PSG定義的睡眠周期有一個(gè)很好的契合。 值得注意的是,，一系列有著多種PSG睡眠周期的HMM狀態(tài)形成了互相高轉(zhuǎn)換率的模塊（HMM狀態(tài)1,，4，15）,。這個(gè)模塊介于清醒期和N2,、N3睡眠期之間。 另一個(gè)有趣的結(jié)果是,，對PSG清醒期特異度高的模塊可以分為兩個(gè)亞模塊,，分別是紅色模塊和黑色模塊。通過進(jìn)一步分析,，發(fā)現(xiàn)黑色模塊在WASO（睡眠之后的清醒期）的特異度和敏感度都較高,。因此，作者推測黑色模塊可能代表WASO,，而紅色模塊代表睡前清醒期,。 盡管轉(zhuǎn)換概率圖提供了清醒到睡眠的多條通路，但是作者應(yīng)該注意到HMM8直接到HMM15這條通路，而且應(yīng)該注意到HMM15總是守護(hù)著通往N2/N3睡眠的藍(lán)色模塊,。同樣的也應(yīng)該注意到覺醒通路相關(guān)的HMM4到HMM10,，以及HMM10與黑色WASO（睡眠之后的清醒期）模塊的相同。進(jìn)一步,，作者更加應(yīng)該重視對N2期特異的藍(lán)色模塊內(nèi)的三角轉(zhuǎn)換關(guān)系,。 總的來說，HMM定義的全腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)轉(zhuǎn)換為作者提供了很多PSG評分得不到的信息,。比如數(shù)據(jù)驅(qū)動得到的N1睡眠,，WASO（睡眠之后的清醒期）相關(guān)的全腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)以及清醒期和睡眠互相轉(zhuǎn)換的多條腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)通路。
圖4 HMM腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的模塊分析,。a 19*19的狀態(tài)轉(zhuǎn)換概率矩陣,，量化了狀態(tài)與狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的似然。b部分狀態(tài)散落在少數(shù)被試（很多人沒有這個(gè)狀態(tài)）,。25%的人沒有這個(gè)狀態(tài)的,，被排除。c互相轉(zhuǎn)換頻率最高的狀態(tài)組成一個(gè)模塊,。d c中狀態(tài)展示為餅圖,，表示在各個(gè)睡眠期的特異性。箭頭表示的是狀態(tài)流動的方向,，線條的粗細(xì)表示轉(zhuǎn)換概率,。d圖描述了HMM狀態(tài)的流動通道信息，從最頂端的清醒期最高活動,，下降到N1期,，再到N2以及N3。有趣的是清醒期擁有兩個(gè)模塊,，一個(gè)是紅框一個(gè)是黑框,。盡管N1期沒有特異性的HMM狀態(tài)，但是N1期確實(shí)處于清醒期和N2,、N3期之間,。腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的空間激活圖以及FC圖,。圖5和圖6展示了平均激活圖,。FC圖在輔助材料里面有展示。圖5.a重點(diǎn)：1,、HMM8狀態(tài)的DMN和一個(gè)被作者稱為ACN網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)（anti-correlation network,前饋網(wǎng)絡(luò),，主要是dLPFC區(qū)域）呈反向關(guān)系。2,、清醒期高級網(wǎng)絡(luò)活動明顯,。圖5.b重點(diǎn)：1,、HMM18和HMM8激活分布一致，但是關(guān)系相反（即DMN負(fù)激活,，ACN正激活）,。3、HMM5和17發(fā)現(xiàn)額葉正激活,，這與以往的研究一致,，表明從睡眠清醒的過程中額葉會激活。圖6.a為與N1睡眠相關(guān)的腦區(qū)激活圖,，主要結(jié)果為：皮下區(qū)域與初級感覺皮層的反向激活關(guān)系,。圖6.b為與N2睡眠相關(guān)的激活圖，主要結(jié)果為：輔助運(yùn)動區(qū)域參與到這個(gè)睡眠期的各個(gè)HMM狀態(tài),，而且這些激活區(qū)域與以往的睡眠紡錘波的fMRI相關(guān)腦區(qū)重疊。但是,，沒有哪個(gè)HMM狀態(tài)是單獨(dú)的被睡眠紡錘波或者K復(fù)合波驅(qū)動的,。圖6.c展示了HMM16狀態(tài)的激活圖（占N3睡眠的大部分時(shí)間），主要結(jié)果：中央旁小葉和鄰近的輔助運(yùn)動區(qū)域局限性的激活增加,，而兩側(cè)顳中/上回,、眶額葉、頂下小葉頂蓋部,、兩側(cè)島葉以及內(nèi)測顳葉激活減低,。
A圖展示的是睡前清醒期的3個(gè)狀態(tài)時(shí)的腦激活圖,。HMM8時(shí)DMN激活并伴隨著DAN/CEN的去激活,，這個(gè)現(xiàn)象提示了DMN和ACN的反向關(guān)系。B圖展示的睡后清醒期的3個(gè)狀態(tài)時(shí)的腦激活圖,。HMM5和17時(shí)額葉激活明顯,。DAN/CEN=背側(cè)注意/中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)。
圖6 睡眠相關(guān)HMM狀態(tài)的平均激活圖,。 a N1睡眠的HMM狀態(tài)的平均激活圖,，主要激活區(qū)域是皮層下區(qū)域以及初級感覺皮層。 b 與N2睡眠相關(guān)的3個(gè)HMM狀態(tài)時(shí)的激活圖,。HMM３和６在以往研究中與睡眠紡錘波相關(guān)的腦區(qū)有著最高的正和負(fù)激活,。 ｃHMM16主導(dǎo)了慢波睡眠（N3）。有趣的是,，這個(gè)狀態(tài)顯著特征是額葉和島葉的激活減低,，而輔助運(yùn)動皮層和中央旁小葉局部腦區(qū)的激活增加。PS:本文涉及的動態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)與聚類等方法學(xué)比較復(fù)雜,，如果您對腦網(wǎng)絡(luò)與機(jī)器學(xué)習(xí)及PSG中的腦電分析感興趣,，請直接點(diǎn)擊下文：
第十二屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班(南京） 第八屆腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)班(南京） 第十七屆腦電數(shù)據(jù)處理班（重慶） 通過對大尺度腦網(wǎng)絡(luò)以及腦網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)特性進(jìn)行數(shù)據(jù)驅(qū)動分析,，作者探索了健康人類清醒-非快速動眼睡眠循環(huán)期間人腦活動的動態(tài)的時(shí)空模式。作者不依賴傳統(tǒng)的PSG定義的睡眠分期,，而是使用HMM提取了19個(gè)反復(fù)出現(xiàn)的全腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài),。而且這19個(gè)狀態(tài)是由平均的BOLD激活、功能連接以及每個(gè)時(shí)間點(diǎn)激活的可能性所定義的,。通過將HMM定義的腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)轉(zhuǎn)換與PSG得分進(jìn)行對比,，作者發(fā)現(xiàn)了傳統(tǒng)PSG分期下腦網(wǎng)絡(luò)動態(tài)的基礎(chǔ)。HMM定義的狀態(tài)轉(zhuǎn)換的時(shí)間分辨率是在秒水平進(jìn)行,，提供了對傳統(tǒng)PSG分期的精細(xì)描述,。關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，對HMM狀態(tài)轉(zhuǎn)換概率的仔細(xì)檢測進(jìn)一步揭示了睡眠周期中大尺度腦網(wǎng)絡(luò)活動的異質(zhì)性,，這是PSG分期不能捕捉到的,。本文最核心的討論部分為圖7的解圖，因此先重點(diǎn)解讀圖7作者想表達(dá)的內(nèi)容,。圖7是HMM定義的腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的轉(zhuǎn)換概率圖,，而且通過模塊分析將腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)有機(jī)的組織在一起。清醒期,、N2睡眠以及N3睡眠期分別被表征為一個(gè)和多個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài),，與PSG分期形成一個(gè)很好的對應(yīng)關(guān)系。相反的是,，沒有哪個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)與N1睡眠有著良好的對應(yīng)關(guān)系,，即特異度不高。另外,，睡眠前的清醒期與睡眠后的清醒期分別有著不同的腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)基礎(chǔ),。因此這個(gè)轉(zhuǎn)換概率圖也定義了進(jìn)入非快速動眼睡眠，以及從非快速動眼睡眠醒來全腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的轉(zhuǎn)換,。通過對各個(gè)PSG睡眠分期的各個(gè)HMM狀態(tài)的轉(zhuǎn)換次數(shù)以及獨(dú)特狀態(tài)的范圍分析,，作者發(fā)現(xiàn)這些數(shù)值在清醒期要明顯大于N2/N3期。更高級和更復(fù)雜的狀態(tài)組成對于支持清醒時(shí)的意識非常重要,，這個(gè)觀點(diǎn)已經(jīng)被很多TMS和EEG研究所證實(shí),。 圖7.d反映了從清醒期到非快速動眼睡眠期的關(guān)鍵軌跡，即從增加的DMN激活開始向非快速動眼睡眠過渡（先到N1,，再到N2,、N3）。DMN與內(nèi)向的心理狀態(tài)有關(guān),，因此作者的結(jié)果可能提示DMN是睡眠初始的‘門’,。睡眠初始階段的全腦網(wǎng)絡(luò)分析對于理解類似失眠和過度嗜睡有很大幫助，因?yàn)镻SG標(biāo)準(zhǔn)很難適用于這些疾病,。有研究表明N2睡眠的轉(zhuǎn)換不穩(wěn)定,，伴隨著到達(dá)N3困難是失眠的一個(gè)重要特質(zhì),。在轉(zhuǎn)換圖中作者可以發(fā)現(xiàn)N2-以及N3-相關(guān)的全腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)形成一個(gè)強(qiáng)的三角回路（圖7.e）。這種穩(wěn)定的轉(zhuǎn)換結(jié)構(gòu)可能在失眠患者身上缺乏,。HMM和PSG的兩個(gè)主要不一致時(shí)N1睡眠期和WASO（睡后清醒期）,。N1睡眠期跟任何一個(gè)單一的或者單組的HMM狀態(tài)都不對應(yīng)。這可能提示PSG定義的N1期并不是一個(gè)有著清晰界限的睡眠期,，而是一個(gè)理解甚少的混合著清醒和睡眠的時(shí)期,。后續(xù)作者們也提供了很多證據(jù)證明N1睡眠期可能不是一個(gè)單獨(dú)的睡眠期。 PSG不能區(qū)分睡前以及睡后清醒時(shí)人們的腦活動,。人們在睡夢中驚醒過來時(shí),，往往感覺到搖搖晃晃，行為學(xué)研究也表明這個(gè)時(shí)候人們的認(rèn)知也下降,。有一個(gè)術(shù)語叫“睡眠慣性“也被用來描述這個(gè)現(xiàn)象,。作者的研究也表明入睡和清醒這兩個(gè)是不對稱的過程，導(dǎo)致兩個(gè)分開獨(dú)立的全腦轉(zhuǎn)換模式,，一個(gè)是在清醒期,，另一個(gè)出現(xiàn)在睡眠穩(wěn)定期后。
圖７人類清醒－非快速動眼睡眠循環(huán)的全腦網(wǎng)絡(luò)視圖,。對結(jié)果的主要討論已經(jīng)在圖中被重點(diǎn)標(biāo)注,。方框內(nèi)的內(nèi)容為HMM分析得到的新的見解,。 總體來說,，作者的研究表明數(shù)據(jù)驅(qū)動的對時(shí)間敏感的大尺度腦活動分析能夠被用來探索清醒-非快速動眼睡眠循環(huán)的行為和認(rèn)知的本質(zhì)變化。作者的結(jié)果揭示一個(gè)傳統(tǒng)睡眠PSG以及嚴(yán)格依賴PSG的神經(jīng)影像研究所有不能提供的高度復(fù)雜的腦活動現(xiàn)象（在清醒-非快速動眼睡眠循環(huán)期間）,。作者將傳統(tǒng)的睡眠分期投射到全腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的概率轉(zhuǎn)換圖上,。通過研究這些概率轉(zhuǎn)換圖，作者發(fā)現(xiàn)在非快速動眼睡眠的穩(wěn)定階段,，全腦動態(tài)性明顯減低（HMM狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)少,、獨(dú)特的HMM狀態(tài)也少）、睡前與睡后的腦活動明顯不同,、全腦網(wǎng)絡(luò)活動不支持N1睡眠的傳統(tǒng)定義標(biāo)準(zhǔn),，以及DMN活動增加可能是進(jìn)入非快速動眼睡眠的大門。未來的研究可以使用其它模態(tài),，比如MEG和高密度EEG來探索快速動眼睡眠,、睡眠疾病、麻醉以及迷幻體驗(yàn),。Discovery of key whole-brain transitions and dynamics during human wakefulness and non-REM sleepABA Stevner, D Vidaurre, J Cabral, K Rapuano… - Nature …, 2019 - nature.com 如需原文及補(bǔ)充材料請加微信：siyingyxf 獲取,如對思影課程感興趣也可加此微信號咨詢,。
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