近日，國家納米科學(xué)中心研究員丁寶全課題組在DNA納米機(jī)器用于精準(zhǔn)化智能化腫瘤疫苗研究中獲進(jìn)展,。相關(guān)研究成果以A DNA nanodevice-based vaccine for cancer immunotherapy為題,，發(fā)表在Nature Materials上,。

惡性腫瘤是危害人類健康的重大疾病。腫瘤免疫治療能夠調(diào)控自身的免疫系統(tǒng),，有效清除惡性腫瘤細(xì)胞,。多種腫瘤免疫治療策略為腫瘤治療帶來希望，其中腫瘤疫苗研究被廣泛關(guān)注,，尤其是針對特定患者的個體化疫苗日益受到重視,。但疫苗在前期研究和臨床試驗中的抗腫瘤治療效果仍不理想，主要原因之一是缺少理想的運(yùn)輸載體將佐劑分子和抗原分子高效共遞送到淋巴器官,，從而實現(xiàn)高效的免疫系統(tǒng)激活,。免疫功能成分精準(zhǔn)定量及在其作用位點(diǎn)的可控釋放也具挑戰(zhàn)性。

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（a）DNA折紙構(gòu)建腫瘤抗原肽/ CpG環(huán)/dsRNA共同負(fù)載的納米機(jī)器腫瘤疫苗示意圖,；

（b）利用DNA納米機(jī)器進(jìn)行癌癥免疫治療的示意圖

基于分子自組裝的DNA納米結(jié)構(gòu)具有結(jié)構(gòu)精確可控,、易于化學(xué)修飾、生物可降解等特點(diǎn),，是一種有潛力的納米載體,，在藥物靶向運(yùn)輸、可控釋放,、多種藥物協(xié)同運(yùn)輸治療等方面已展現(xiàn)出應(yīng)用前景,。前期，研究人員根據(jù)生理病理的標(biāo)志物分子設(shè)計構(gòu)筑刺激響應(yīng)型DNA自組裝結(jié)構(gòu)及DNA納米機(jī)器,，實現(xiàn)功能蛋白,、核酸藥物、小分子化藥等組分的精準(zhǔn)靶向遞送及可控釋放,，在動物水平的多種腫瘤模型展現(xiàn)出良好的治療效果（Nature Biotechnol. 2018，3,，258,；Angew. Chem. Int. Ed. 2018，57,，15486,；J. Am. Chem. Soc. 2019，141,，19032）,。該研究提出的藥物遞送體系程序化設(shè)計研究思路，為治療腫瘤等疾病提供精準(zhǔn)化智能化策略,。

在前期研究基礎(chǔ)上,，研究人員提出利用DNA納米機(jī)器構(gòu)建抗腫瘤疫苗的概念，利用DNA折紙技術(shù),，構(gòu)建尺寸形狀精準(zhǔn)可控,、同時搭載腫瘤抗原和多種佐劑的腫瘤疫苗體系,，利用抗原特異性的免疫反應(yīng)進(jìn)行腫瘤免疫治療。研究人員選用腫瘤抗原多肽與單鏈DNA進(jìn)行共價偶聯(lián),，針對位于免疫細(xì)胞內(nèi)涵體內(nèi)的免疫通路受體TLR3及TLR9選取核酸免疫佐劑dsRNA與CpG,，通過核酸分子的雜交在納米機(jī)器內(nèi)部進(jìn)行定位定量的裝載。設(shè)計酸響應(yīng)的DNA分子鎖將裝載各種功能成分的DNA結(jié)構(gòu)封閉,，形成完整閉合的DNA納米機(jī)器,，保護(hù)內(nèi)部的免疫功能組分。DNA納米機(jī)器由于特殊設(shè)計的尺寸形狀能夠被高效富集到淋巴結(jié),，當(dāng)進(jìn)入淋巴結(jié)內(nèi)樹突細(xì)胞后,，在內(nèi)涵體微酸性環(huán)境中，分子鎖響應(yīng)性開啟,，DNA納米機(jī)器由關(guān)閉狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚_啟狀態(tài),，共同釋放抗原和多種佐劑，刺激樹突細(xì)胞活化和抗原遞呈,，誘發(fā)抗原特異性免疫反應(yīng),，有效殺傷腫瘤細(xì)胞。搭載不同腫瘤抗原多肽的DNA納米機(jī)器在黑色素瘤,、結(jié)直腸腫瘤小鼠模型上都展現(xiàn)出良好的抗腫瘤療效,。由于解決了腫瘤疫苗精準(zhǔn)化及多佐劑聯(lián)用難題，納米機(jī)器顯示出長期免疫記憶效果,，有效抑制腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移,。這種基于多種成分共同精準(zhǔn)組裝、刺激響應(yīng)控制的DNA納米機(jī)器在腫瘤疫苗體系開發(fā)及個體化腫瘤免疫治療應(yīng)用中顯示出潛力,。DNA納米機(jī)器具有可程序化設(shè)計的特點(diǎn),，可通過進(jìn)一步設(shè)計優(yōu)化用于病毒相關(guān)抗原及佐劑等功能成分的遞送，有望為構(gòu)建抗病毒疫苗提供新平臺,。

國家納米中心博士生劉少利和研究員蔣喬為論文的共同第一作者,，丁寶全為論文通訊作者。研究工作得到北京市科技計劃（前沿新材料研究）,、國家自然科學(xué)基金,、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項及前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計劃、科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃等的支持,。