李穩(wěn)，陳玉娟,，汪靜

四川大學(xué)華西醫(yī)院甲狀腺乳腺外科

　　三陰性乳腺癌是乳腺癌中的一種特殊免疫組織化學(xué)亞型,，以雌激素受體、孕激素受體及人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性表達(dá)為特征,。三陰性乳腺癌具有高度異質(zhì)性且通常發(fā)病早,、臨床分期較晚、組織學(xué)級別高,、易于局部復(fù)發(fā),、轉(zhuǎn)移并且預(yù)后差等特點。由于其不表達(dá)雌激素受體,、孕激素受體和HER2,，不能從內(nèi)分泌治療和抗HER2靶向治療中受益，故其治療手段相對于其他類型乳腺癌亦受到相應(yīng)的限制,。自三陰性乳腺癌的概念提出后已成為乳腺癌研究和關(guān)注的焦點,。該文三陰性乳腺癌臨床病理特征、分子生物學(xué)特點及治療最新進(jìn)展作了綜述,。

通信作者：汪靜,，[email protected]

原文參見：華西醫(yī)學(xué). 2017;32(2):267-270.

　　在世界范圍內(nèi)，乳腺癌是女性最常見,、也是最易致死的惡性腫瘤之一,。自20世紀(jì)90年代以來，我國乳腺癌發(fā)病率呈快速增長,，其增長速度是全球的2倍以上,。目前，乳腺癌已成為我國城市女性最常見的惡性腫瘤,、農(nóng)村女性第4常見惡性腫瘤,，居惡性腫瘤死亡原因第6位【1】。盡管隨著診療水平的進(jìn)步,，乳腺癌的療效得到了實質(zhì)性的進(jìn)展,，但目前對三陰性乳腺癌的治療仍面對諸多挑戰(zhàn)【2】。由于三陰性乳腺癌具有發(fā)病年齡早,、腫瘤體積大,、病理等級高、較其他類型的乳腺癌更容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,、預(yù)后差等特點,，其死亡率也明顯高于其他亞型乳腺癌【3】。近年來該類乳腺癌已引起了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注?，F(xiàn)將三陰性乳腺癌的臨床表現(xiàn),、病理學(xué)及預(yù)后等特征綜述如下,。

　　1　三陰性乳腺癌的臨床、病理學(xué)特征

　　乳腺癌是一類異質(zhì)性疾病,，其臨床,、病理學(xué)特點及分子生物學(xué)特點都存在差異。Perou等【4】通過cDNA微陣列技術(shù)將乳腺癌分為4種亞型：乳腺腔面型,、人類表皮生長因子受體2（HER2）過表達(dá)型、基底樣型和正常細(xì)胞樣型,。此后,，Hennessy等【5】還發(fā)現(xiàn)了一種新的亞型——低緊密連接蛋白表達(dá)型?；诨蛩降姆肿臃中驮谂R床上很少檢測,，因而實用價值較小【6】。Brenton等【7】于2005年首次提出三陰性乳腺癌的概念,。三陰性乳腺癌是乳腺癌中的一種特殊免疫組織化學(xué)亞型,，特指雌激素受體、孕激素受體及HER2均為陰性表達(dá)的一類乳腺癌,，約占乳腺癌的15%【8】,。三陰性乳腺癌的臨床、病理學(xué)特點主要包括發(fā)病年齡早,、腫瘤體積大,、病理等級高，較其他類型的乳腺癌更容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,，尤其是肺和腦轉(zhuǎn)移【8-9】,。

　　2　三陰性乳腺癌亞型及與其他類型乳腺癌的關(guān)系

　　2.1　三陰性乳腺癌亞型

　　由于三陰性乳腺癌的高度異質(zhì)性，Lehmann等【10】根據(jù)mRNA表達(dá)譜聚類分析將三陰性乳腺癌進(jìn)一步分為6個亞型：基底樣型1,、基底樣型2,、間充質(zhì)型、間充質(zhì)干細(xì)胞型,、免疫調(diào)節(jié)型及雄激素受體陽性型,。該研究還發(fā)現(xiàn)基底樣型1和基底樣型2高表達(dá)DNA損傷應(yīng)答相關(guān)基因，并對化學(xué)治療（化療）藥物順鉑敏感,；間充質(zhì)型和間充質(zhì)干細(xì)胞型對達(dá)托利塞（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑）和達(dá)沙替尼（酪氨酸蛋白激酶抑制劑）有較好的應(yīng)答反應(yīng),；雄激素受體陽性型可能從比卡魯胺（雄激素受體阻斷劑）中獲益。這些特征以后都有可能成為三陰性乳腺癌的靶向治療位點,。

　　2.2　三陰性乳腺癌與基底樣型乳腺癌

　　基底樣型指特異性高表達(dá)細(xì)胞角蛋白并常伴一些其他分子特征如雌激素受體陰性,、HER2陰性、p53陽性的一類乳腺癌【11】,。從嚴(yán)格意義上講,，三陰性乳腺癌和基底樣型是兩個獨立的概念,，三陰性乳腺癌是基于免疫組織化學(xué)的定義，而基底樣型是基于分子水平的定義,。71%～91%的三陰性乳腺癌具有基底樣型表型,，77%的基底樣型為三陰性乳腺癌，>20%的基底樣型可出現(xiàn)雌激素受體或孕激素受體陽性【12】,。雖然三陰性乳腺癌和基底樣型不能完全等同,，但在很多情況下，三陰性乳腺癌和基底樣型有著相似的臨床特征,、治療手段,，可以通過基底樣型來了解三陰性乳腺癌的分子生物學(xué)特征。

　　2.3　三陰性乳腺癌與乳腺癌易感基因1（BRCA1）突變相關(guān)乳腺癌

　　BRCA1突變型乳腺癌是指與BRCA1突變相關(guān)的一類乳腺癌,。BRCA1在細(xì)胞DNA雙鏈修復(fù)中起著重要作用,，從而維持其穩(wěn)定性。80%～90%的BRCA1突變相關(guān)的乳腺癌為三陰性乳腺癌,，而約75%的三陰性乳腺癌中存在BRCA1突變【13】,。研究發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌中BRCA1的mRNA含量及其蛋白表達(dá)量均低于非三陰性乳腺癌,，而BRCA1的抑制子ID4含量遠(yuǎn)高于非三陰性乳腺癌【14-15】,，說明BRCA1突變失活在三陰性乳腺癌發(fā)生中可能起重要作用，但BRCA1失活與三陰性乳腺癌之間的關(guān)系仍不明確,。

　　3　治療

　　3.1　手術(shù)治療

　　在乳腺癌的手術(shù)治療中,，不同亞型腫瘤的局部復(fù)發(fā)率不同，以三陰性乳腺癌最高,。但Gangi等【16】研究表明,，三陰性乳腺癌患者行保留乳腺手術(shù)與腫瘤的局部復(fù)發(fā)率增加無關(guān)，僅原發(fā)腫瘤大小是其獨立的預(yù)后因素,。還有研究表明,，對早期三陰性乳腺癌而言，保留乳腺手術(shù)較乳腺切除術(shù)更能改善區(qū)域結(jié)果【17】,。目前,，在保留乳腺手術(shù)中就增加陰性切緣寬度對腫瘤的局部復(fù)發(fā)率的效應(yīng)仍有爭議。Pilewskie等【18】研究表明較大的手術(shù)切緣（>2mm）并不能降低三陰性乳腺癌的局部復(fù)發(fā)率,。此外,，Gangi等【19】研究發(fā)現(xiàn)，盡管三陰性乳腺癌有高侵襲性,，但與其他類型的乳腺癌相比并不存在更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率,，因此無需對三陰性乳腺癌行激進(jìn)的淋巴結(jié)清掃術(shù)。目前,，對三陰性乳腺癌的手術(shù)方式選擇與其他侵襲性乳腺癌基本一致,。

　　3.2　化療

　　由于三陰性乳腺癌對內(nèi)分泌及分子靶向治療均不敏感,，故化療是其主要的全身治療手段。雖然較其他類型的乳腺癌預(yù)后差,，但三陰性乳腺癌中有一部分亞型的患者對規(guī)范的聯(lián)合化療敏感,，如果在新輔助化療后能達(dá)到病理學(xué)完全緩解，其預(yù)后與其他類型乳腺癌無明顯差異【20-21】,。三陰性乳腺癌對含有蒽環(huán)類和紫杉類藥物的化療方案有效,，且其病理完全緩解率較其他類型乳腺癌更高【22-23】。對早期三陰性乳腺癌而言,，將蒽環(huán)類和紫杉類藥物納入輔助化療方案已經(jīng)基本達(dá)成共識,，而在疾病晚期治療方案上，由于含蒽環(huán)和紫杉類藥物的方案在新輔助治療或術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用,，患者在疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時常常對其已經(jīng)耐藥，因此尋找其他有效的化療藥物成為關(guān)鍵之所在,。

　　3.2.1　鉑類藥物

　　鉑類藥物可以與雙鏈DNA交聯(lián),，阻滯DNA復(fù)制從而影響腫瘤細(xì)胞生長。早期研究發(fā)現(xiàn)順鉑對BRCA1缺陷癌細(xì)胞株療效敏感,，是無此缺陷細(xì)胞株的2～3倍,，約75%的三陰性乳腺癌中存在BRCA1突變【24】。此外,，約1/3三陰性乳腺癌表達(dá)P63/73基因,，而P63/73基因的表達(dá)也會顯著增強(qiáng)鉑類藥物的敏感性。Printz等【25】將71例患者隨機(jī)分為紫杉醇序貫蒽環(huán)類的標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療組（對照組）,、卡鉑聯(lián)合多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑維利帕利治療的研究組,，結(jié)果表明接受標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療的對照組的病理完全緩解率為26%，而研究組的病理完全緩解率為52%（P<0.05）,，雖然該研究結(jié)果并不能完全評判卡鉑在三陰性乳腺癌治療中的作用,，但也表明卡鉑聯(lián)合維利帕利的治療方案適用于三陰性乳腺癌。Sikov等【26】研究也發(fā)現(xiàn),，在Ⅱ～Ⅲ期三陰性乳腺癌新輔助化療方案中添加卡鉑可增加患者乳腺和腋窩的病理完全緩解率,，且研究中添加卡鉑后增加的毒性反應(yīng)也在可接受的范圍內(nèi)。盡管鉑類藥物在臨床研究中的結(jié)果較滿意,，但也存在一些問題：①鉑類藥物僅適合術(shù)前的新輔助化療,，還是同樣也適合術(shù)后的輔助化療？②是否對三陰性乳腺癌的各個亞型都有效,？③加入鉑類藥物的療程以及在對鉑類藥物有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者中是否適用【27】,？目前就鉑類藥物如何優(yōu)化整合到三陰性乳腺癌的輔助治療中尚不明確。

　　3.2.2　吉西他濱

　　吉西他濱屬于細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物,。Koshy等【28】研究表明,，與非三陰性乳腺癌相比,，三陰性乳腺癌患者接受吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療的無進(jìn)展生存期更長，說明較非三陰性乳腺癌而言,，吉西他濱聯(lián)合順鉑方案可能對三陰性乳腺癌有更好的療效,。Zhang等【29】研究表明，吉西他濱聯(lián)合順鉑方案在Ⅱ期臨床研究中一線治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌取得了良好的療效,，且患者耐受性良好,，其Ⅲ期臨床研究將會繼續(xù)評估其療效。

　　3.2.3　卡培他濱

　　卡培他濱為氟尿嘧啶類口服抗腫瘤藥物,。對于已經(jīng)接受過蒽環(huán)類藥物或?qū)飙h(huán)類藥物耐藥的患者,，卡培他濱聯(lián)合多西他賽是一個有效的治療方案。Kotsori等【30】將卡培他濱作為一線至三線藥物單藥應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者,，其總生存期達(dá)到39周,，總體緩解率為21%。就目前的研究結(jié)果而言,，卡培他濱是否適用于添加到三陰性乳腺癌的化療方案中還缺乏有力證據(jù),。

　　3.2.4　伊沙匹隆

　　伊沙匹隆屬于埃坡霉素類抗腫瘤藥物。它通過與微管蛋白結(jié)合使腫瘤細(xì)胞不能順利進(jìn)行有絲分裂,，最終發(fā)生凋亡,，其作用機(jī)制與紫杉醇類似【31】。與單獨使用卡培他濱相比,，伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱的方案可提高三陰性乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期和客觀緩解率,，且不增加毒性反應(yīng)【32】。目前,，伊沙匹隆在治療對蒽環(huán)類和紫杉醇類耐藥的三陰性乳腺癌患者中有著重要作用【33】,。

　　3.3　靶向治療

　　目前，針對三陰性乳腺癌靶向治療研究中的藥物主要包括以下幾大類,。

　　3.3.1　DNA修復(fù)損傷藥物

　　PARP1是細(xì)胞單鏈DNA斷裂修復(fù)過程中的關(guān)鍵酶,，存在BRCA1缺陷的三陰性乳腺癌對其敏感。該類藥物主要有PARP1抑制劑依尼帕利,。Telli等【34】的研究結(jié)果表明,，在早期三陰性乳腺癌患者和BRCA1/2突變相關(guān)乳腺癌患者中，術(shù)前應(yīng)用吉西他濱,、卡鉑聯(lián)合依尼帕利的新輔助化療方案能有效提高病理完全緩解率,，但研究中對于依尼帕利單獨使用的療效還無法評價。O'Shaughnessy等【35】的研究結(jié)果表明,，轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者分別接受吉西他濱,、環(huán)磷酰胺、依尼帕利方案和吉西他濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案治療,，以評估依尼帕利的療效,。結(jié)果表明吉西他濱,、環(huán)磷酰胺、依尼帕利方案能有效延長患者中位無進(jìn)展生存期及中位總生存期,，且無明顯3～4級臨床不良事件發(fā)生,。但在Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示依尼帕利并未有效延長患者的無進(jìn)展生存期和總生存期【36】。目前,，對于依尼帕利在治療三陰性乳腺癌中的作用還需要進(jìn)一步研究,。

　　3.3.2　表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑

　　EGFR在腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移中起著重要作用,。三陰性乳腺癌中EGFR表達(dá)率高達(dá)60%～70%,，其過度表達(dá)成為三陰性乳腺癌的特征之一，且與不良預(yù)后相關(guān)【37】,。西妥昔單抗是EGFR的代表藥物,，但Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，在三陰性乳腺癌的治療中,，西妥昔單抗聯(lián)合伊沙匹隆與單獨使用伊沙匹隆相比并未有效延長患者的客觀緩解率和中位無進(jìn)展生存期【34】,。Perez等【38】研究表明，EGFR口服抑制劑阿法替尼在治療晚期三陰性乳腺癌中也未顯著改善其預(yù)后,。就目前研究結(jié)果而言,，EGFR抑制劑類藥物對三陰性乳腺癌的治療并未達(dá)到預(yù)期效果,，其臨床作用仍需進(jìn)一步探索,。

　　3.3.3　血管生成抑制劑

　　貝伐單抗是針對血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體，通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂從而抑制腫瘤組織新生血管的形成,。Cameron等【39】的研究結(jié)果表明貝伐單抗能有效增加三陰性乳腺癌患者的病理完全緩解率（研究組,、對照組分別為52%和44%，P<0.05）,，但由于貝伐單抗有嚴(yán)重毒副作用,，研究者認(rèn)為不應(yīng)將其列入常規(guī)治療中。在其Ⅲ期臨床研究研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗未能有效延長三陰性乳腺癌的無進(jìn)展生存期,，說明貝伐單抗不適合用于三陰性乳腺癌的輔助治療,。

　　其他靶向治療藥物還包括酪氨酸蛋白激酶抑制劑、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑,、雄激素受體拮抗劑等,，但其臨床作用和安全性都還有待研究。

　　4　結(jié)語

　　對于三陰性乳腺癌而言,，雖然已進(jìn)行了大量相關(guān)的臨床研究,，但目前仍缺乏統(tǒng)一的治療方案。由于三陰性乳腺癌的高度異質(zhì)性,，隨著對其分子亞型的深入研究,，新的靶點探索可能會將其進(jìn)一步分為“四陰性”“五陰性”等,。無論化療還是分子靶向治療，三陰性乳腺癌的治療將會更加個體化,，從而有效改善其預(yù)后,。

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