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陳永霞,，云芬,，施琳，羅念容,，賈永峰 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。為了降低乳腺癌患者的死亡率以及改善患者的生存質(zhì)量,，提高乳腺癌的早期診斷和早期治療效率至關(guān)重要,。近年來有關(guān)乳腺癌早期診斷、治療及與預(yù)后的分子標(biāo)志物的研究備受關(guān)注,，從分子水平上研究乳腺癌的發(fā)病機(jī)制和診斷,，對乳腺癌的防治有重大意義；現(xiàn)如今基于基因特征的乳腺癌臨床研究相繼開展,，并取得了很大進(jìn)步,。因此，本文將對部分乳腺癌相關(guān)基因的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,。 通訊作者：賈永峰（[email protected]） 原文參見：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志. 2017;4(5):21-24. 乳腺癌是嚴(yán)重危害女性身心健康的常見惡性腫瘤之一,，其發(fā)病率居高不下，并趨于年輕化【1】,，目前位居女性癌癥發(fā)病之首,，全球每年約有140萬新發(fā)病例【2】。乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與基因的異常改變密切相關(guān),，基因的異常改變包括基因突變,、基因擴(kuò)增、基因易位等,。由于乳腺癌與基因易位關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少,，本文將著重從基因突變和基因擴(kuò)增兩個方面對部分與乳腺癌相關(guān)靶基因的最新研究進(jìn)展進(jìn)行論述,。 1 基因突變 腫瘤的發(fā)生常與某些相關(guān)的基因突變有關(guān),，這些突變易于引發(fā)基因編碼蛋白質(zhì)數(shù)量與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，致使其相關(guān)基因功能喪失,。突變在基因上發(fā)生的位置及類型的不同也會對基因的表達(dá)造成不同的影響,。乳腺癌中基因突變較為常見,，其PIK3CA、BRCA,、EGFR,、P53基因等均可發(fā)生突變，這些基因的突變影響著乳腺癌的發(fā)生與發(fā)展,。 1.1 磷脂酰肌醇激酶-3催化亞基α基因（PIK3CA） PIK3CA在PI3Ks家族中占有舉足輕重的地位,，處在人類染色體3號q26。3上,，它的長度是34kb,，由編碼1068個氨基酸的20個外顯子匯聚而成【3】。PIK3CA基因是一種癌基因,，最近幾年已有數(shù)篇報(bào)道指出該基因在多種人類腫瘤中發(fā)生了高頻體細(xì)胞突變,，如卵巢癌、結(jié)腸癌,、乳腺癌,、肝癌、胃癌等,。PIK3CA基因?qū)τ赑I3K/AKT通路意義重大,，同時也和腫瘤的發(fā)生和發(fā)展存有正相關(guān)關(guān)系【4-5】，最近幾年的研究【6】結(jié)果顯示,，除了P53基因突變,、HER2基因擴(kuò)增之外，PIK3CA基因發(fā)生突變是乳腺癌最常見的基因突變之一,。 PIK3CA基因是編碼Ⅰ類磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）的p110a亞單位,，PI3K屬于脂質(zhì)激酶，Ⅰ類PI3Ks屬于異二聚體,，由單個p85調(diào)節(jié)亞單位與單個p110催化亞單位組成,。在PI3K家族成員中，PIK3CA是目前發(fā)現(xiàn)的唯一一個可以發(fā)生體細(xì)胞突變而致癌的基因,。之所以說PIK3CA基因和乳腺癌發(fā)生及發(fā)展存有正相關(guān)關(guān)系,，是因?yàn)镻IK3CA基因突變憑借PI3K/AKT途徑產(chǎn)生了AKT持續(xù)活化，促進(jìn)了乳腺上皮細(xì)胞與纖維細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)化,，能夠控制細(xì)胞的凋亡過程,。Kataoka等【7】研究表明，在乳腺癌中PI3KCA基因突變率為8%～40%,，突變主要集中在3個熱點(diǎn)上,，即E542K、E545K及H1047R,。其中E542K,、E545K定位于PIK3CA基因外顯子9的螺旋區(qū),，H1047R定位于外顯子20的激酶區(qū)。Tserga等【8】研究發(fā)現(xiàn),，在75例乳腺癌患者中,，發(fā)現(xiàn)PIK3CA基因突變率為28%，其中9號外顯子突變率為13%,，20號外顯子為15%,，PIK3CAmRNA水平在癌組織與癌旁正常組織中有明顯差異。Di Zazzo等【9】研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞系中PI3Kp85亞單位呈陽性表達(dá),，其表達(dá)上調(diào)與乳腺癌的生長,、增殖密切相關(guān)。 盡管關(guān)于PIK3CA基因突變與乳腺癌關(guān)系的研究并不少,，然而,，截止到現(xiàn)今，PIK3CA基因突變與乳腺癌臨床病理的關(guān)系并沒有得到權(quán)威確定,。PIK3CA基因突變與乳腺癌關(guān)系的研究還有待接續(xù)開展,，同時，還需要將PIK3CA基因突變作為臨床預(yù)測腫瘤發(fā)生的指標(biāo)作為研究過程中的分析重心,，力求為臨床治療腫瘤提供有力依據(jù),。 1.2 乳腺癌易感基因（BRCA） BRCA基因?qū)儆谀[瘤抑制基因，其調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程,、修復(fù)DNA損傷作用相對較好,，同時也參與細(xì)胞由生長到轉(zhuǎn)錄再到凋亡活化、抑制的整個機(jī)制過程,。BRCA基因主要由兩類基因組成,，即BRCA1和BRCA2，其中BRCA1位于人類染色體17q21上,，由22個編碼外顯子及1863個氨基酸組成,；人類染色體13號q12是BRCA2所處的位置，BRCA2由3418個氨基酸與27個外顯子匯聚而成【10】,。相關(guān)研究結(jié)果顯示,，BRCA基因的突變與家族性乳腺癌的發(fā)病存有正相關(guān)關(guān)系，其中還包含BRCA基因突變與女性乳腺癌發(fā)病率的關(guān)系,，這類女性的發(fā)病率高出普通人群47倍,。就一般情況而言，BRCA突變是通過常染色體顯性遺傳方式傳遞給下一代的,，攜帶突變基因BRCA1/2的患者,，患乳腺癌與卵巢癌的幾率非常高【11】，如BRCA1基因突變會使女性罹患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)分別高達(dá)60%～70%和20%～45%，BRCA2基因突變會使女性罹患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)分別達(dá)到40%～60%和10%～20%,，并且這些突變可能與其他類型癌癥相關(guān)聯(lián)【12】,；雙側(cè)乳腺癌和早發(fā)性乳腺癌與BRCA1和BRCA2突變存有正相關(guān)關(guān)系,；BRCA2參與了男性乳腺癌的發(fā)病機(jī)制,。BRCA基因突變主要有3種類型：無義突變、移碼突變和錯義突變,。乳腺癌信息中心曾有過這樣的報(bào)道：BRCA1,、2基因突變位點(diǎn)已發(fā)現(xiàn)三千余種，其遍布于整個編碼區(qū),，無義突變與移碼突變是常見的致病性突變,，二者都能夠產(chǎn)生截短蛋白，這些截短蛋白具有改變BRCA基因功能的作用,。乳腺癌作為女性高發(fā)病應(yīng)引起高度重視,，由于BRCA基因突變攜帶者引發(fā)其他部位性腫瘤與乳腺癌的幾率非常高，因此早期測定BRCA1與BRCA2基因可協(xié)助篩查高危乳腺癌患者,，依據(jù)BRCA基因突變和與乳腺癌發(fā)病機(jī)制相關(guān)的研究結(jié)果,，積極制訂乳腺癌的防治方案，提高預(yù)后,，這是研究的重要目標(biāo),。 1.3 人類表皮生長因子受體（EGFR） 7號染色體是EGFR基因所處的位置，EGFR由28個外顯子匯聚而成,，經(jīng)過轉(zhuǎn)錄后形成約有5,。6kb的mRNA，屬于HER家族,，是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白,。目前報(bào)道EGFR的配體有：表皮生長因子、肝素結(jié)合生長因子,、轉(zhuǎn)化生長因子,、雙調(diào)蛋白、B-cellulin等【13】,，細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶活性會在EGFR與其配體融合到一起后得到激活,，并使酪氨酸殘基自磷酸化，再和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑下游的蛋白特異性有效結(jié)合后,，引起下游的JAK/STAT,、RAS/RAF、PIK3CA/AKT等信號通路的傳導(dǎo)【14】,，據(jù)此完成信號由細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的整個過程,，實(shí)現(xiàn)由細(xì)胞存活到增殖再到分化的調(diào)控活動【15】。EGFR酪氨酸激酶功能區(qū)突變主要集中在第1821外顯子上，為外顯子18突變,，外顯子19缺失突變,，外顯子21L858R錯義突變。一般情況下,，當(dāng)EGFR信號通路是關(guān)閉狀態(tài)的時候,，EGFR基因是低表達(dá)，其是高表達(dá)或者其下游基因發(fā)生突變的時候,，引發(fā)腫瘤的幾率會更高,。有研究【16-20】顯示，約有75%～90%的腎癌,、80%～92%的乳腺癌,、90%～95%的頭頸癌、胰腺癌,、卵巢癌,、非小細(xì)胞肺癌等均是EGFR高表達(dá)，Sainsbury等【21】在研究中表示,，EGFR的高表達(dá)能夠提示乳腺癌早期復(fù)發(fā)和預(yù)后不良問題,，能夠深刻的影響著今后乳腺癌的潛在惡性程度預(yù)防工作與相關(guān)研究。 2 基因擴(kuò)增 最近已有研究發(fā)現(xiàn),，除了基因突變,，基因擴(kuò)增在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中也起到關(guān)鍵性的作用。在乳腺癌中c-met,、Sox2,、HER2、EGFR,、PIK3CA的擴(kuò)增較為常見,，而c-met和Sox2是近年來新發(fā)現(xiàn)的以基因擴(kuò)增形式參與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。 2.1 c-met基因 c-met基因?qū)儆谠┗?，位于人類?號染色體q21～q31,，c-met是受體酪氨酸蛋白激酶家族的一份子。上皮細(xì)胞胞膜和胞質(zhì)是c-met蛋白的存在部位,，同時c-met蛋白也是肝細(xì)胞生長因子（HGF）的上皮特異性受體,。HGF能夠在調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞內(nèi)的磷酸化程度的基礎(chǔ)上推動有絲分裂等，主要通過旁分泌的方式影響c-met【22】,。研究結(jié)果表明,，c-met和HGF蛋白經(jīng)過有效結(jié)合后，位于酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域催化環(huán)的兩個酪氨酸磷殘基磷酸化和受體的同源二聚體化會在此作用下受到誘導(dǎo),，c-met胞質(zhì)內(nèi)共有的蛋白激酶結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸激酶會因此而得到激活,，進(jìn)而產(chǎn)生c-met羧基末端的兩個酪氨酸殘基磷酸化（Y1349和Y1356）,，下游的諸如STAT、MAPK,、RAS,、FAK、PI3K/Akt的信號通路被激活,，繼而對細(xì)胞的增殖,、存活、凋亡,、侵襲,、遷移和血管生成等產(chǎn)生不同程度的影響【23-24】,。c-met的異常表達(dá)能夠給出預(yù)后不良與生存能力強(qiáng)弱方面的正確提示,。曾有報(bào)道表示，惡性腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移和c-met蛋白的過度表達(dá)呈正比,。王婧男等【25】的相關(guān)研究結(jié)果表明,，HGF及其受體c-met的異常有推動乳腺癌淋巴管再生和淋巴道轉(zhuǎn)移的功能；Raghav等【26】的相關(guān)研究結(jié)果表明,，c-met過表達(dá)和乳腺癌患者生存期之間的反比關(guān)系非常明顯,；李冰等【27】研究表明，乳腺癌c-met蛋白表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,、腫瘤臨床分期之間呈正相關(guān),。上述研究表明，c-met在乳腺癌發(fā)展,、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮了重要作用,。 2.2 Sox2 Sox2位于人類染色體3號長臂q26.3～q27上，其表達(dá)的產(chǎn)物是一個包含有317個氨基酸殘基的蛋白,。Sox2基因是Y染色體上的性別決定區(qū)（SRY）相關(guān)基因家族中的一種,，其結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，可以編碼一些參與神經(jīng)發(fā)育,、性別決定以及多種血細(xì)胞生成等多種組織器官發(fā)育調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子【28】,。轉(zhuǎn)錄因子Sox2與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切，尤其是與某些特別的腫瘤亞型,。已有數(shù)篇文章指出,，Sox2基因參與了乳腺癌、卵巢癌,、肺癌,、食管癌等多種惡性腫瘤的形成和發(fā)展【29-31】。Sox2作為致癌基因,，在多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)出高表達(dá)狀態(tài)【32】,，同時與腫瘤的預(yù)后不良也關(guān)系密切【33-35】,。 近幾年來，轉(zhuǎn)錄因子與腫瘤發(fā)生,、發(fā)展的關(guān)系已成為研究的熱點(diǎn),，Sox2作為盛名遠(yuǎn)播的標(biāo)記物之一，在維系干細(xì)胞增殖,、未分化狀態(tài)領(lǐng)域具有非常重大的作用【36】,。孟垂葉等【37】研究發(fā)現(xiàn)，Sox2,、EGFR在乳腺癌的進(jìn)展中發(fā)揮相互協(xié)同作用,，二者的高表達(dá)還可以作為預(yù)測患者侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后的重要參考標(biāo)志物；姚晉林等【38】研究發(fā)現(xiàn),，聯(lián)合檢測Sox2和OCT4基因蛋白,，對于預(yù)防和判斷乳腺癌的惡性程度和預(yù)后意義重大，可以將其作為標(biāo)記物,，并據(jù)此制定合理的治療方案,；還有研究表明，腫瘤干細(xì)胞與耐藥基因MDR密切相關(guān)【39】,，而耐藥性是臨床治療乳腺癌的最大障礙,，故Sox2基因的進(jìn)一步研究為乳腺癌的控制提供了新思路【40】。 2.3 HER2 HER2位于17號染色體q21,，HER2屬于原癌基因,，由于編碼分子質(zhì)量是185k跨膜蛋白的緣故，所以又被冠名為p185,。HER2作為人類表皮生長因子受體（EGFR）家族的一份子,，其表達(dá)相對寬泛，有酪氨酸激酶活性,，不僅能夠促進(jìn)蛋白水解酶分泌,，又能促進(jìn)細(xì)胞分裂，能夠令DNA合成高速提升,，并不斷提升腫瘤細(xì)胞生長速率,，強(qiáng)化細(xì)胞運(yùn)動能力，繼而起到最大化促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲的目的【41-42】,。HER2過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的敏感性并不強(qiáng),，甚至可以說根本不敏感，但是,，它有參與抑制細(xì)胞的整個凋亡過程,。所以，能夠在潛移默化下提升腫瘤細(xì)胞存活率,，合理調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與血管通透性因子（VPF）,，大幅推動腫瘤新生血管生成,，有序提升腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，故而,，HER2是腫瘤免疫治療研究的重要突破口,。HER2基因的擴(kuò)增引發(fā)了受體蛋白過度表達(dá)，陽性表達(dá)率的增長能夠起到及時提示腫瘤浸潤性程度及轉(zhuǎn)移情況的作用【43】,。眾多相關(guān)研究結(jié)果表明,，C-erbB2表達(dá)與乳腺癌組織學(xué)分級呈正比，其預(yù)后會隨著其表達(dá)率的增高而變差,。HER2作為一項(xiàng)判斷乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立因子已獲得權(quán)威認(rèn)證,，且HER2擴(kuò)增和（或）過度表達(dá)能夠也已被確立為有效指標(biāo)。另外,，HER2為靶向治療提供了有利的參考依據(jù)【44-45】,。 3 展望 近年來乳腺癌的治療因靶基因的發(fā)現(xiàn)而發(fā)生革命性的變化。相關(guān)研究大都基于基因水平,，并且能夠?yàn)槿橄侔┑脑\斷和治療提供有效指導(dǎo),。但乳腺癌發(fā)生發(fā)展的分子病理學(xué)機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜,，因此需要在臨床實(shí)踐及科研中不斷積累新的經(jīng)驗(yàn),。希望在未來大基因組研究中發(fā)現(xiàn)更多與乳腺癌相關(guān)的靶基因，從而使更多的乳腺癌患者在靶向治療中獲益,。 參考文獻(xiàn)
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