肝癌發(fā)生發(fā)展涉及慢性肝細(xì)胞死亡,、炎癥和肝組織修復(fù)誘導(dǎo)的纖維化等多個(gè)階段。在非病毒性肝癌中,，由于高脂飲食,、酒精或次級(jí)膽汁酸增加，導(dǎo)致慢性肝?。–LD）相關(guān)腸屏障功能障礙,，使得腸道菌群產(chǎn)物進(jìn)入肝臟。腸屏障通透性增加導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)物發(fā)生易位,，這些產(chǎn)物主要為革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的脂多糖（LPS）和革蘭氏陽(yáng)性菌產(chǎn)生的脂磷壁酸（LTA）,，結(jié)合并激活Toll樣受體TLR-4 。激活的TLR-4啟動(dòng)NF-κB炎性信號(hào)通路,，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子IL-1β和IL-18產(chǎn)生,。肝硬化或非酒精性脂肪肝（NASH）誘發(fā)的HCC通常與持續(xù)的LPS/LTA-TLR-4信號(hào)激活有關(guān)。腸道菌群產(chǎn)生的刺激膽汁酸脫氧膽酸（DCA）水平升高與NASH相關(guān)的HCC有關(guān),。炎性信號(hào)通路JNK / p38→NF-κB→IL-18/1β→肝星狀細(xì)胞（HSC）活化增強(qiáng),，ROS升高→纖維化增加，該通路不僅可以被肝臟脂質(zhì)儲(chǔ)存過(guò)多引起的脂毒性激活,，而且還可能由NASH中DCA引起的DNA損傷激活,。NASH也與線粒體功能障礙密切相關(guān)，因?yàn)楦渭?xì)胞中脂質(zhì)蓄積會(huì)導(dǎo)致過(guò)氧化物酶體增殖激活受體（PPARs）激活增加,，從而導(dǎo)致ROS升高,，氧化應(yīng)激增加，細(xì)胞死亡和HSC纖維化激活,。線粒體來(lái)源的ROS也可以誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子TGF-β,、TNF-α和IL-6的產(chǎn)生,。與NASH、肝臟炎癥相關(guān)的另一種腸道菌群衍生代謝物三甲胺（TMA）,，來(lái)自膽堿代謝,，可在肝臟中轉(zhuǎn)化為三甲胺氧化物（TMAO）,，不僅引起肝細(xì)胞損傷,，同時(shí)導(dǎo)致膽堿缺乏和肝臟脂肪變性，增加肝癌風(fēng)險(xiǎn),。

病毒相關(guān)肝癌由乙型或丙型肝炎病毒引起的免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷而發(fā)生,。首先，病毒感染引起肝細(xì)胞壞死并通過(guò)釋放的細(xì)胞因子的旁分泌作用激活HSC,。其次,，活化的Kupffer細(xì)胞(KC)和白細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)進(jìn)一步刺激HSC發(fā)展為纖維原性成纖維細(xì)胞，繼而釋放細(xì)胞因子以刺激包括膠原蛋白I,、III,、層粘連蛋白和纖維連接蛋白在內(nèi)的ECM組分過(guò)度生產(chǎn)，從而導(dǎo)致ECM生成和降解出現(xiàn)紊亂,，發(fā)生纖維化,。活化的HSC進(jìn)入衰老階段成為衰老相關(guān)的分泌表型（SASP）,，分泌促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的細(xì)胞因子（IL-6,，IL-8），趨化因子和蛋白酶（基質(zhì)金屬蛋白酶,，MMPs）,，從而重塑ECM并促進(jìn)炎性反應(yīng)。

KC是一類(lèi)常駐肝臟巨噬細(xì)胞,，可通過(guò)吞噬作用以損傷相關(guān)分子模式（DAMP）的形式去除微生物碎片,，這些微生物碎片主要來(lái)源于受損的肝細(xì)胞和微生物相關(guān)模式（MAMP），例如LPS和肝臟血中的細(xì)菌,。當(dāng)KC被炎性細(xì)胞因子激活時(shí),，它們會(huì)分泌更多的炎性細(xì)胞因子和趨化因子來(lái)影響HSC的激活并通過(guò)促進(jìn)其他類(lèi)型白細(xì)胞的浸潤(rùn)來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。肝臟巨噬細(xì)胞可通過(guò)對(duì)T細(xì)胞,、B細(xì)胞和NK-T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用進(jìn)行修復(fù),。纖維化和炎癥消退之間的失衡會(huì)導(dǎo)致纖維化增加和肝硬化，從而導(dǎo)致肝癌,。圖1總結(jié)了從炎癥到慢性肝病CLD再到肝癌HCC的過(guò)程,。

與HCC類(lèi)似，CRC在慢性炎癥和修復(fù)的微環(huán)境中緩慢進(jìn)展,，通過(guò)不同病因引起正常腸粘膜的不同畸變,。散發(fā)性（SCRC）和結(jié)腸炎性（CCRC）結(jié)直腸癌的組織學(xué)以及細(xì)胞突變?cè)跁r(shí)間/序列上有所不同。圖2總結(jié)了散發(fā)性和結(jié)腸炎性CRC之間的差異性/相似性。結(jié)腸炎通常是由細(xì)菌或病毒等感染引發(fā),，而細(xì)菌或病毒感染又會(huì)激活免疫應(yīng)答,，從而導(dǎo)致最初的炎癥，形成一個(gè)長(zhǎng)期反復(fù)潰瘍的循環(huán)周期,，之后發(fā)生非整倍體細(xì)胞異常增加而使細(xì)胞上皮化,。在腸道中，腫瘤相關(guān)的骨髓細(xì)胞分泌IL-23,，影響Th17細(xì)胞的極化,，隨后產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-17A、IL-21,、TNF-α和IL-6,，進(jìn)而在CRC發(fā)展中提供促腫瘤的炎癥反應(yīng)。IL-6激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號(hào)通路,，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和抗腫瘤免疫,。IL-6還能激活NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑，有助于維持炎癥并促進(jìn)腫瘤發(fā)生,。

通常,，CRC早期階段的特征是共生細(xì)菌豐度（如乳酸桿菌、雙歧桿菌和梭狀芽孢桿菌）減少,，這些菌群可產(chǎn)生具有抗炎性的短鏈脂肪酸（SCFAs）,，并且與腸上皮受損標(biāo)志物（如二胺氧化物，D-乳酸和LPS）呈負(fù)相關(guān),；具核梭桿菌和大腸桿菌（pks +）與二胺氧化物,、D-乳酸、LPS正相關(guān),。具核梭桿菌可與CRC腫瘤細(xì)胞直接相互作用,，其中粘附素FadA與CRC細(xì)胞表面的E-鈣粘著蛋白結(jié)合并激活Wnt /β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)。此外,，許多尚未被明確鑒定的細(xì)菌也可能在CRC的癌變和進(jìn)展中發(fā)揮作用,。

多項(xiàng)研究表明，除了肝癌不同階段,，HCV感染階段也是導(dǎo)致腸道菌群組成變化的原因,。HCV感染可分為四個(gè)階段：1）血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（PNALT）持續(xù)正常；2）慢性肝炎（CH）,；3）肝硬化（LC）,；4）HCC。

Aly等針對(duì)6名沒(méi)有其他潛在疾病的慢性4期HCV患者以及來(lái)自同一地區(qū)的8名健康對(duì)照（HC）進(jìn)行的糞便微生物組研究結(jié)果表明,， HCV患者的微生物群落豐富度和多樣性降低（已報(bào)道多樣性降低提示存在慢性炎癥）,。HCs中豐度升高菌群大多數(shù)是植物多糖和纖維發(fā)酵相關(guān)細(xì)菌以及其他共生細(xì)菌,，如Ruminococcus，Clostridium,，Lachnospira,，Bacteroides。Lachnospira,，Butyricimonas和Clostridium,，尤其是XIVa和IV簇產(chǎn)乙酸和丁酸的細(xì)菌，具有消炎作用并促進(jìn)結(jié)腸細(xì)胞恢復(fù)正常,。Bifidobacterium和Bacteroides含有膽鹽水解酶,，可將結(jié)合型膽汁酸代謝成非結(jié)合型膽汁酸從而通過(guò)膽汁酸信號(hào)通路發(fā)揮作用。共生細(xì)菌Parabacteroides可以通過(guò)次級(jí)膽汁酸信號(hào)傳導(dǎo)以及琥珀酸激活的腸道糖異生發(fā)揮代謝益處,。從HCV到HCC發(fā)展過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生相當(dāng)多的抗炎菌，其中一些菌群具有免疫調(diào)節(jié)作用,。這是因?yàn)殡S著腫瘤發(fā)展,，它需要與其周?chē)h(huán)境保持穩(wěn)態(tài)才能生存，因此更需要一種抗炎,、免疫抑制的腫瘤微環(huán)境,。

Heidrich等研究闡述丙型肝炎病毒感染引起的肝硬化中腸道菌群變化，95例慢性HCV患者（57例無(wú)肝硬化患者（NCIR）,；38例肝硬化患者（CIR））和50例健康對(duì)照,，從HC到NCIR再到CIR，微生物多樣性呈顯著降低,，且alpha多樣性也是依次降低,。HCV感染本身可以引起促炎檸檬酸桿菌屬出現(xiàn)而梭狀芽胞桿菌降低，從而為細(xì)菌向肝臟移位提供了條件,。在纖維化的NCIR階段,，更多梭菌屬減少，促炎菌屬增加,，進(jìn)一步增加了腸道和肝臟的炎癥環(huán)境,。CIR階段向促炎性發(fā)展進(jìn)一步發(fā)展。Inoue等對(duì)丙型肝炎不同階段腸道菌群組成變化展開(kāi)研究,，納入23例HC（健康組）,，18例PNALT（持續(xù)正常的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶），84例CH（慢性肝炎）,，40例LC（肝硬化）和24例HCC患者,。肝癌患者微生物多樣性下降，并隨疾病臨床嚴(yán)重程度而降低（HCC< LC < CH < PNALT << HC）,。其中PNALT 與CH之間梭狀芽孢桿菌屬,、瘤胃球菌屬和鏈霉菌科豐度降低,，而這些菌都是產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFA）的共生菌，這表明通過(guò)SCFA對(duì)炎癥調(diào)控能力降低,。

Wang等對(duì)肝損害和代謝異常發(fā)生之前的早期CHB患者進(jìn)行菌群分析,，以確定腸道失調(diào)是否在肝病發(fā)生之前出現(xiàn)以及是否導(dǎo)致了肝臟疾病的發(fā)生。CHB患者中豐度降低的菌群導(dǎo)致SCFA和抗菌肽的產(chǎn)生減少,，而CHB患者中豐度增加的細(xì)菌與宿主的臨床檢驗(yàn)指標(biāo)和血清代謝物的積累緊密相關(guān),，如膽固醇、L-天冬氨酸,、L-酪氨酸,、L-苯丙氨酸、辛酸和1-萘酚,。其中芳香族氨基酸（如L-苯丙氨酸和L-酪氨酸）可能影響腦功能,，并在肝性腦病中發(fā)揮重要作用。Zeng等納入HC（n = 15）,、CHB（n = 21）,、LC（n = 25）和HCC（n = 21）進(jìn)行腸道菌群組成分析，不過(guò)與之前研究結(jié)果不同的是,，雙歧桿菌在所有階段均減少,，但在HCC中減少程度降低；發(fā)現(xiàn)Dorea（一種促炎細(xì)菌）隨CLD階段的增加而增加,；糞球菌屬在CHB和LC中增加,，在HCC中降低；羅斯氏菌屬在疾病階段出現(xiàn)降低,。

Liu等對(duì)肝炎病毒誘發(fā)的HCC與非病毒誘發(fā)的HCC相關(guān)腸道菌群組成變化進(jìn)行分析,，結(jié)果顯示兩種病因引發(fā)的肝炎和肝硬化過(guò)程中腸道菌群變化是不同的。產(chǎn)內(nèi)毒素的促炎菌埃希氏桿菌屬-志賀氏菌屬,、腸球菌和變形桿菌豐度在非病毒性HCC中升高,，在HBV-HCC中豐度降低。非病毒性HCC組中,，Firmicutes門(mén)中多種促進(jìn)炎癥的菌群水平顯著減少,。整體來(lái)說(shuō)，相對(duì)于HBV-HCC,，非病毒性HCC似乎具有更強(qiáng)的促炎性,，表明非病毒性HCC的腫瘤微環(huán)境也可能略有不同。這可能是因?yàn)榉遣《拘愿伟┦加诼园l(fā)炎,，而病毒性肝癌始于劇烈的免疫原性應(yīng)答,。Xie等利用HCC小鼠模型探討了膽汁酸組成與非病毒性肝病不同階段的關(guān)聯(lián)。通過(guò)檢測(cè)膽汁酸變化評(píng)估腸道菌群對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響,。在這項(xiàng)研究中,，使用高脂飲食和腫瘤誘導(dǎo)劑鏈脲佐菌素聯(lián)合誘導(dǎo)HCC小鼠,，在每個(gè)階段（脂肪變性、纖維化,、肝硬化和肝癌）進(jìn)行肝,、糞便膽汁酸分析及糞便菌群分析。從這些數(shù)據(jù)中可以發(fā)現(xiàn),，與疾病階段負(fù)相關(guān)的菌群傾向于降低肝臟中促炎膽汁酸,，而與疾病階段正相關(guān)的菌群則傾向于增加肝臟中的膽汁酸。

CRC相關(guān)菌群可分為三種不同的模式,。第一種模式,，從0期到更晚期階段一些促炎細(xì)菌，如Fusobacterium nucleatum,、Peptostreptococcus anaerobius,、Peptostreptococcus stomatis等豐度一直升高，Parvimonas micra.,、P. anaerobius,、P. stomatis、P. micra在Ⅰ/Ⅱ和Ⅲ/Ⅳ為主要菌群,，但在術(shù)后其豐度降低；第二種模式,，Atopobium parvulum和Actinomyces odontolyticus等菌群豐度在多息肉狀腺瘤和/或0期增加,，但在更晚期則沒(méi)有增加。第三種模式,，抗炎微生物或某些益生菌,，例如產(chǎn)丁酸鹽菌（Lachnospira multipara和Eubacterium eligens）和長(zhǎng)雙歧桿菌，隨著CRC的發(fā)展而降低,。Feng等對(duì)55例HC,、42例晚期腺瘤和41例癌癥患者進(jìn)行糞便宏基因組測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，盡管存在少量抗炎微生物,，但相對(duì)于腺瘤階段，CRC菌群是相對(duì)促炎的,。CRC與HCC中的腸道菌群結(jié)構(gòu)的不同,，提示CRC的TME與HCC有所不同。

對(duì)于HCV-HCC,、HBV-HCC,、非病毒感染 HCC、CRC相關(guān)菌群進(jìn)行整理（表10）[J1] ,，可以看出CRC相關(guān)菌屬比HCC菌群多一些,。三種類(lèi)型的HCC,，腸道菌群的變化存在顯著差異。對(duì)于不同類(lèi)型癌癥,，某些菌群的趨勢(shì)存在相反現(xiàn)象,。

本綜述探討了各種類(lèi)型HCC以及CRC腫瘤微環(huán)境是否相似。通過(guò)阻斷血液供應(yīng)來(lái)“餓死腫瘤”的思路同樣適用于腸道菌群調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境,。通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群改善營(yíng)養(yǎng)或免疫,，進(jìn)而調(diào)控腫瘤微環(huán)境，達(dá)到治療效果,。此外,，還需要更多的研究以解決腸道菌群與疾病病因和/或階段之間的關(guān)系。