撰文丨梅甘·斯庫(kù)代拉里（Megan Scudellari） 

翻譯丨戴曉橙

1998 年一個(gè)陽(yáng)光燦爛的日子,，毛拉·吉利森（Maura Gillison）正走在美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)的校園里思索著一種病毒,。這時(shí)，年輕的腫瘤學(xué)家遇到了大學(xué)癌癥中心的主任,。主任友好地問起了她最近的研究工作,。吉利森告訴他，自己發(fā)現(xiàn)的一些早期證據(jù)表明,，人乳頭瘤病毒（human papillomavirus, HPV）每年可能引發(fā)了美國(guó)數(shù)萬例咽喉癌,。人乳頭瘤病毒是一種常見的病原體，幾乎每個(gè)人都會(huì)在人生的某個(gè)階段感染這種病毒,。聽了她的講述,，這位資深科學(xué)家直直盯著吉利森，沒有說一句話,。吉利森后來回憶道：“那一刻是我第一次發(fā)覺有人對(duì)我的研究感興趣,，第一次意識(shí)到我的研究是有潛在意義的?！?/p>

吉利森知道,，自己需要大量證據(jù)才能支持這樣的論斷。在此之前,，人們認(rèn)為 HPV只會(huì)導(dǎo)致宮頸癌和一小部分生殖器癌,。因此，吉利森在普通人群中抽取癌癥患者和健康個(gè)體進(jìn)行比較,，開始了一項(xiàng)謹(jǐn)慎的研究,。她在 7 年多的時(shí) 間里招募了300名受試者，收集他們的組織樣本,。在收集樣本的過程中,，吉利森一次都沒有看過這些數(shù)據(jù)?！拔易鲅芯康脑瓌t,，是等所有數(shù)據(jù)都收集完畢后再一次性進(jìn)行分析，”吉利森有多仔細(xì),，就有多固執(zhí),，“我只看數(shù)據(jù)說話，數(shù)據(jù)出來之前，其他的我一概不想知道,?！?/p>

直到 2005 年,，吉利森才終于和一名博士生一起坐下來分析這些數(shù)據(jù),。不到一個(gè)小時(shí)，計(jì)算機(jī)屏幕上就給出了他們多年辛勞的結(jié)果：頭頸癌患者口腔和咽喉感染 HPV 的概率,，是健康個(gè)體的 15 倍,。吉利森早期的一些研究曾揭示了 HPV 如何將自身 DNA 整合進(jìn)咽喉細(xì)胞的細(xì)胞核，從而產(chǎn)生致癌蛋白,，而這一統(tǒng)計(jì)支撐了上述結(jié)果,。吉利森興奮地從椅子上蹦了起來，“兩者之間的關(guān)聯(lián)大得不可思議,，我意識(shí)到，這正是無可辯駁的有力證據(jù)”,。

自那時(shí)起,，吉利森和許多其他相關(guān)研究人員收集了大量證據(jù)，證明 HPV 是相當(dāng)一部分頭頸癌的致病原,，并且,，這些 HPV 檢測(cè)呈陽(yáng)性的癌癥患者數(shù)量正在上升。在匹茲堡大學(xué)癌癥研究所頭頸外科主任羅伯特·費(fèi)里斯（Robert Ferris）看來,，吉利森的成果是這一領(lǐng)域的“顛覆性發(fā)現(xiàn)”?，F(xiàn)在，醫(yī)學(xué)界正在努力理解這些發(fā)現(xiàn)背后的意義,。

目前,，臨床上還沒有一個(gè)良好手段，能篩查出 HPV 引起的頭頸癌,，而且,，盡管有證據(jù)表明，HPV 疫苗可預(yù)防所有成人的頭頸癌,，但商用 HPV 疫苗仍然主要面向 26歲以下的年輕人（確切來說,，是沒有性生活的人）。此外，如果 HPV 能夠進(jìn)入口腔和咽喉粘膜,，它們又會(huì)在哪里停下前進(jìn)的腳步呢,？一些研究暗示，HPV 甚至也是肺癌等一些更常見癌癥的風(fēng)險(xiǎn)因素,。

吉利森說,，對(duì)于 HPV 如何引發(fā)癌癥、如何可以最好地預(yù)防和治療這些癌癥,，當(dāng)下的研究人員和臨床醫(yī)生需要有更多的了解,。盡管吉利森的門診擠滿了因 HPV 致病的頭頸癌患者，但她仍然苦惱地說：“雖然我在各種公共場(chǎng)合和媒體上不斷地講 HPV 能引起頭頸癌,，但令我驚訝的是,，當(dāng)年似乎還是沒人聽說過這件事?！?/p>

美國(guó)麻省總醫(yī)院頭頸分子腫瘤學(xué)研究部的負(fù)責(zé)人詹姆斯·羅科（James Rocco）,，依然記得預(yù)示著變化發(fā)生的一些最初征兆。直到20世紀(jì)90年代末,，人們還將大部分發(fā)生在咽喉背側(cè)（即口咽部）的癌癥歸咎于酒精和煙草,。那時(shí)，羅科的大部分患者都是有 30 年以上的吸煙和飲酒史,、年約 50 左右的男性,。

然而后來，診室里出現(xiàn)了40歲的馬拉松運(yùn)動(dòng)員和另一些不斷增加,、原本相當(dāng)健康的患者,。并且，這些患者接受化療和放療后的生存率,，似乎比其他的頭頸癌患者更高,。實(shí)驗(yàn)室也出現(xiàn)了一些不尋常的結(jié)果。這些相對(duì)“健康”的病人的活檢結(jié)果顯示,，與之前的癌癥病灶相比,，這些癌細(xì)胞的發(fā)生位置也略有不同。以往的病灶常發(fā)生在扁桃體表面,，而這些則肇始于扁桃體隱窩深處,。

此外，突變 p53 蛋白曾被視作口咽癌的標(biāo)記,，然而有越來越多的這類癌細(xì)胞卻沒有突變 p53 蛋白,。羅科回憶說：“我們懵懵懂懂地意識(shí)到，自己面對(duì)的東西發(fā)生了變化,?！奔瓕?duì)這一問題的追尋,，源于1996年與一位同事的偶然聊天?；鶢柕佟ど彻↘eerti Shah）是約翰·霍普金斯大學(xué)布隆伯格公共衛(wèi)生學(xué)院的分子微生物學(xué)家,，一天，他和吉利森一起走在校園里,，他告訴她,，芬蘭人從一個(gè)口咽癌的細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了HPV。這是個(gè)案嗎,？還是樣本被 HPV 污染了,？抑或是像沙哈猜測(cè)的那樣，HPV 能夠引發(fā)某些頭頸癌,？

吉利森立刻回到辦公室查閱文獻(xiàn),。她開始分析約翰·霍普金斯大學(xué)頭頸癌中心的樣本，發(fā)現(xiàn)其中約 25% 呈HPV陽(yáng)性,。她用很多不同的檢測(cè)方法,，確保了這些陽(yáng)性結(jié)果并非由實(shí)驗(yàn)室污染所引起。吉利森對(duì)早,、中,、晚期的腫瘤樣本都進(jìn)行了研究，她發(fā)現(xiàn),，HPV 不僅僅是“存在”而已,，它已將自身的 DNA 插進(jìn)腫瘤細(xì)胞，并產(chǎn)生了兩種具有強(qiáng)致癌性的原癌蛋白,，而這正是 HPV“元兇”身份的一個(gè)預(yù)示,。吉利森亦為 HPV 陽(yáng)性患者建檔，研究癌癥的臨床特征,，鑒定出 HPV 陰性患者腫瘤中沒有的分子生物標(biāo)記,。她一頭撲在這個(gè)項(xiàng)目上,，一連18 個(gè)月沒有休息一天,。

2000 年，吉利森,、沙哈和同事發(fā)表了他們的成果,。他們提出，HPV陽(yáng)性的口咽癌有別于其他口咽癌,，這類腫瘤發(fā)生于扁桃體的隱窩深處,，其細(xì)胞核中含有HPV的 DNA，而鄰近的正常細(xì)胞中則沒有 HPV 的 DNA,。與HPV陰性的腫瘤相比,，該類型的腫瘤鮮有 p53 突變，與吸煙、飲酒的關(guān)聯(lián)性也更小,，患者的存活率更高,。

不過，很多腫瘤學(xué)家對(duì)此表示懷疑,。有人認(rèn)為,，HPV 僅僅是種“過客病毒”（passenger virus），或是干脆只是污染帶來的,。另一些人認(rèn)為,，HPV 也許只是頭頸癌眾多風(fēng)險(xiǎn)因素中的一個(gè)，而不是致病之因,。其他的風(fēng)險(xiǎn)因素包括了飲酒和吸煙,，當(dāng)這些風(fēng)險(xiǎn)因素湊到一起，癌癥便會(huì)發(fā)生,。2007 年,，吉利森發(fā)表 了她歷時(shí) 7 年的人群調(diào)查研究。結(jié)果顯示,，口腔HPV感染與口咽癌存在關(guān)聯(lián),。第二年，她發(fā)表的又一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,，HPV 陽(yáng)性的口咽癌的風(fēng)險(xiǎn)因素,，與 HPV 陰性截然不同前一種患者往往有多位口交性伴侶，但與吸煙,、飲酒并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián),。

相反，HPV 陰性的患者,，則多是重度的吸煙和飲酒人士,，而與性行為沒有關(guān)聯(lián)?！斑@是兩類完全不同的疾病,，”吉利森說，“或許從表面上看它們差不多,，都是脖子或者喉嚨里 長(zhǎng)了一團(tuán)會(huì)痛的東西,，但我發(fā)現(xiàn)，兩類癌癥的致病原完全不同,?！彼械馁|(zhì)疑至此煙消云散。2007 年,，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)宣布,，已經(jīng)有足夠的證據(jù)證明,，HPV 是口咽癌一個(gè)亞類的致病原。美國(guó)得克薩斯大學(xué)安德森腫瘤中心頭頸外科研究的負(fù)責(zé)人杰弗里·邁爾斯（Jeffrey Myers）評(píng)價(jià)說,，吉利森的研究起了“決定性”作用,。

吉利森終于獲得了遲來的認(rèn)可。近 30 年來,，美國(guó)的口咽癌發(fā)病率一直呈上升趨勢(shì),，每年都有10 000 例新發(fā)病例。到 2030 年,，這一數(shù)字可能達(dá)到 16 000 例,，而其中絕大部分都由 HPV 引起。各大癌癥中心的報(bào)告指出,，世界范圍內(nèi) 45%～90% 的口咽癌都由 HPV 引發(fā),。“過去 10～15 年間,，歐洲的 HPV 陽(yáng)性口咽癌患者數(shù)量翻了兩番,，”希沙姆 · 邁哈 那（Hisham Mahanna）是英國(guó)伯明翰大學(xué)頭頸部研究與教育所的負(fù)責(zé)人，他曾分析過 250 篇論文提到的口咽癌患病率,，“我們的推算表明,，這一增勢(shì)將會(huì)變得愈加迅猛?！睘楹?HPV 陽(yáng)性口咽癌的發(fā)病率會(huì)飆升,？雖然有人指出，人們性伴侶數(shù)量的上升或許應(yīng)對(duì)此負(fù)責(zé),，但確切的原因我們?nèi)匀徊坏枚?/p>

有研究發(fā)現(xiàn),，HPV引起咽喉癌的機(jī)制與其引起宮頸癌的機(jī)制類似。病毒的 DNA 會(huì)整合到健康細(xì)胞的 DNA 中,，然后利用健康 細(xì)胞內(nèi)的各種元件,，產(chǎn)生 E6 和 E7 兩類原癌蛋白。這兩類蛋白能與 p53 和 pRb 這兩個(gè)重要的腫瘤抑制蛋白結(jié)合,，并使其失活,。正常狀態(tài)下，pRb能夠阻止細(xì)胞的過度增長(zhǎng),，沒有它的監(jiān)管,，細(xì)胞就會(huì)無休止地自我復(fù)制,。而當(dāng) DNA 受損,，正常的 p53 能夠“阻斷”細(xì)胞的分裂周期，激活 DNA 的自我修復(fù)機(jī)制,，或是啟動(dòng)細(xì)胞的凋亡程序,。沒有 p53,，細(xì)胞便會(huì)無視損傷的 DNA，陷入瘋狂的復(fù)制之中,。

在 HPV 誘發(fā)的癌細(xì)胞中,，病毒關(guān)閉了p53 蛋白的功能，但編碼蛋白的 p53 基因卻完好無損 ,；相反,，HPV 陰性癌細(xì)胞中的p53 基因，卻極可能由于暴露于致癌物之中發(fā)生突變,，從而產(chǎn)生沒有功能的蛋白,。這也許可以解釋為何 HPV 陽(yáng)性患者的治療效果更好。已有初步證據(jù)表明,，化療或放療可能重新激活 HPV 陽(yáng)性癌細(xì)胞中的p53 蛋白,，使這種強(qiáng)大的蛋白重返抗癌的戰(zhàn)場(chǎng)。還有其他可能的解釋,。

總體來說,，HPV 陽(yáng)性的患者比陰性患者更加健康，他們往往沒有吸煙等不良嗜好,，對(duì)治療的依 從性也更好,，這可能是他們治療效果更好的原因,。而一份對(duì) 74 例頭頸癌樣本的測(cè)序研究則支持另一種可能：HPV 陰性腫瘤的細(xì)胞中突變基因更多,，突變發(fā)生的范圍也更廣。因此,，HPV 陰性腫瘤“更可能具有耐受治療的本事”,，上述研究的參與者之一羅科說。

HPV 陽(yáng)性癌癥患者普遍預(yù)后較好,，這一事實(shí)讓包括吉利森和費(fèi)里斯在內(nèi)的許多臨床醫(yī)生開始思考,，是否應(yīng)該對(duì)這類患者采用不同的治療手段。對(duì)于口咽癌,，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是將順鉑（cisplatin）與放療聯(lián)用,。順鉑是一種毒性大、作用強(qiáng)的化療藥物,。這種治療方案有很多潛在的副作用,，比如損傷喉頭和咽喉部位，危及發(fā)聲與吞咽功能,。這些更年輕,、更健康的 HPV 陽(yáng)性患者的三年存活率，比 HPV 陰性患者高出 58%,，因此,，臨床醫(yī)生更需要考慮治療的長(zhǎng)期副作用對(duì)這類患者生活質(zhì)量的影響,。他們也正在探索新的治療手段，其中包括毒性較小的化療方案,。

對(duì)于宮頸癌，醫(yī)生可以在做常規(guī)篩查時(shí),，從宮頸提取細(xì)胞樣本進(jìn)行檢查,，查看癌癥發(fā)生前的細(xì)胞變化。然而,，由于 HPV 陽(yáng)性的口咽癌發(fā)生于扁桃體隱窩深處，檢查會(huì)對(duì)患者造成很大的創(chuàng)傷,?！袄碚撋衔覀兛梢赃M(jìn)行檢測(cè),，但這意味著在疫苗的臨床試驗(yàn)中,，我們得對(duì)每位受試者施行扁桃體切除術(shù),，而這是不現(xiàn)實(shí)的,，”吉利森說,。

我們或許還有其他辦法。邁哈那和同事正在分析1250 位患者的扁桃體,，這些患者都因?yàn)槠渌膊』蚯闆r切除了扁桃體,。在一些 HPV 陽(yáng)性的樣本中，科學(xué)家已經(jīng)鑒定出了一些癌前病變,，這樣的病變可能代表癌癥的最早階段,，可以看作一種生物標(biāo)記?！拔覀冋谶M(jìn)行檢驗(yàn),，以確保這不是隨機(jī)事件，而是 HPV 引起的癌癥病變,，”邁哈那說道,。

疑惑和問題依然存在。比如,，科學(xué)家依然無法確定口腔的 HPV 感染是否只來源于嘴與生殖器的性接觸,。深度接吻等其他途徑，是否也會(huì)造成感染,？此外，大多數(shù) HPV 攜帶者并沒有患上口咽癌,，約 90% 的口腔感染者在兩年內(nèi)能自行將病毒清除——沒有人知道其中的真正原因,。研究人員同時(shí)也在探究，想知道 HPV 能否引起其他類型的癌癥,。人們?cè)芯窟^ HPV 與食管癌的關(guān)聯(lián),，但并未得出確切結(jié)論。肺癌是另一個(gè)與之有關(guān)的研究領(lǐng)域,。

近幾十年來,，煙草一直被當(dāng)做肺癌的首要元兇，但 15%～20% 的男性肺癌患者和 50% 左右的女性患者并不抽煙,。醫(yī)生們猜測(cè),，這背后便是病毒在作怪。目前得到的數(shù)據(jù)卻是相互矛盾的,。一篇 2001 年的論文指出,，在 141 例肺部腫瘤中，有 55% 存在 HPV 的 DNA,，而在 60 例對(duì)照標(biāo)本中,，這一數(shù)字只有27%。2009年,，德國(guó)耶拿大學(xué)醫(yī)院病理研究所主任伊弗·彼得松（Iver Petersen）開展了一項(xiàng)薈萃分析,，研究了 53 篇文獻(xiàn)、4 508 個(gè)肺癌標(biāo)本,，最后得出結(jié)論,，認(rèn)為“HPV 是吸煙以外的第二大肺癌致病原因”。這些發(fā)現(xiàn)鼓舞了更多的研究者,。

然而,，也有許多研究得出了截然相反的結(jié)果，其中一項(xiàng)就來自吉利森和她的同事,。他們對(duì) 450 例肺癌患者進(jìn)行了 DNA 檢測(cè),，HPV 檢出率為 0。然而回到頭頸癌,，吉利森仍然樂觀地認(rèn)為,，對(duì)于 HPV 所致疾病的全新認(rèn)識(shí)，有助于醫(yī)生治療這些疾病,，并最終達(dá)到使用 疫苗進(jìn)行防治的目的,。“找準(zhǔn)了確切病因,，并能拿出對(duì)付方案的,，在癌癥里沒有幾種,。”