起初,，多巴胺神經(jīng)元活得很好。

在大腦內(nèi)的神經(jīng)網(wǎng)絡中,，多巴胺扮演著非常重要的角色,。

多巴胺神經(jīng)元控制著腦內(nèi)的獎賞系統(tǒng)（Reward）、成癮機制（Addiction）,，是眾所周知的所謂“快樂遞質(zhì)”,。更為重要的是，多巴胺神經(jīng)元還控制著運動功能,。

在大腦內(nèi),，多巴胺神經(jīng)元有兩個主要的根據(jù)地：中腦的黑質(zhì)（Substantial Nigra，SN）和腹側(cè)被蓋區(qū)（Ventral tegmental area,，VTA）,。這兩個腦區(qū)的神經(jīng)元能夠釋放多巴胺，投射到其他腦區(qū),，從而調(diào)控獎賞,、成癮以及運動等功能。

然而,，在帕金森病患者的腦中,，位于黑質(zhì)的多巴胺神經(jīng)元卻在死去。這種死不是一瞬間,，而是非常緩慢地死去,，整個死亡過程通常達幾年甚至十幾年之久。

帕金森病

帕金森病是第二大神經(jīng)退行性疾病,，一般發(fā)病于老年人,，主要癥狀包括震顫、動作遲緩,、僵硬,、平衡感消失、運動發(fā)起障礙等,。

在健康人腦的黑質(zhì)區(qū),，多巴胺能神經(jīng)元投射到其他腦區(qū)，如紋狀體。它們能夠正常產(chǎn)生多巴胺,，調(diào)控其他腦區(qū)神經(jīng)元的活動,。

而在帕金森病患者腦內(nèi)，黑質(zhì)區(qū)的多巴胺神經(jīng)元變得極其異常,，它們開始退化,、死亡，最終能夠釋放的多巴胺量也顯著變少,。

多巴胺能神經(jīng)元的死亡

看起來,，病人腦內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元變得很低落，它們不再“快樂”,。就像被判了死刑的犯人,，等待它們的，是死亡,。

多巴胺能神經(jīng)元受傷或死亡后,，腦內(nèi)的多巴胺水平顯著減少。因此,，帕金森病患者的運動控制能力受限,，無法正常發(fā)起運動，容易失去平衡,?？上攵Ｉ钪械娘嬍?、行走等基本活動都發(fā)生了障礙,，患者的生命質(zhì)量會大大降低。

我們不禁會問,，這些多巴胺神經(jīng)元是怎么死的呢,？

在病理上，帕金森病有兩大重要特征,。

除了黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元的進行性死亡之外,，還有一個重要的特征,，即α-突觸核蛋白在神經(jīng)元內(nèi)廣泛聚集,，形成路易小體（Lewy body）和路易神經(jīng)突（Lewy neurite）。

α-突觸核蛋白的聚集

α-突觸核蛋白是由SNCA基因編碼產(chǎn)生的蛋白,。在帕金森病人中,，通常可以發(fā)現(xiàn)SNCA基因的突變,，例如多倍體突變或點突變,。

突變的基因會表達不正常的α-突觸核蛋白。不正常的蛋白通過錯誤的折疊，在細胞內(nèi)聚集起來,，形成原纖維,，而這些原纖維進一步聚集，形成纖維,。這些纖維會沉積在細胞內(nèi),，形成所謂的路易小體和路易神經(jīng)突。

纖維化和聚集的α-突觸核蛋白是路易小體和路易神經(jīng)突的主要成分,。

正常的α-突觸核蛋白在突觸傳遞中具有重要的功能,，并不會對細胞造成傷害。而突變的α-突觸核蛋白會形成不溶性的寡聚體（Oligomer）,，這些寡聚體會大大影響神經(jīng)元的功能,。例如，α-突觸核蛋白寡聚體會抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放機器——SNARE復合體的裝配,，從而抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,。

α-突觸核蛋白的聚集與多巴胺神經(jīng)元的退化有密切的聯(lián)系。

黑質(zhì)區(qū)的多巴胺神經(jīng)元能夠投射到紋狀體,，形成黑質(zhì)-紋狀體通路,。也就是說，多巴胺神經(jīng)元的胞體在黑質(zhì),，而投射出去的纖維在紋狀體這個腦區(qū),。

研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺能夠促進α-突觸核蛋白的聚集,，而這種異常聚集首先使得位于紋狀體的多巴胺突觸發(fā)生退化死亡,。之后，死亡會順著神經(jīng)纖維,，蠶食位于黑質(zhì)的多巴胺神經(jīng)元胞體,。

但對于帕金森病，目前科學家還不清楚,，為什么單單黑質(zhì)內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元無法逃出劫難,，而同樣處于中腦的腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元卻能夠獨善其身?

拯救多巴胺

目前治療帕金森病的主要手段之一是L-多巴（L-Dopa）的替換療法。腦內(nèi)多巴胺含量減少,，那就補充可以生成多巴胺的L-多巴進去,。

L-多巴能夠在多巴脫羧酶的作用下，生產(chǎn)多巴胺,。

為什么不直接用多巴胺呢,？因為多巴胺無法穿透血腦屏障，而L-多巴能夠穿過血腦屏障,，到達神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用,。

L-多巴替換療法在帕金森病的早期確實是有效的。然而，隨著帕金森患者病情的加重,，L-多巴的效果變差,，并會出現(xiàn)一系列如運動并發(fā)癥等副作用。

因此,，其他方法也會在重度患者身上嘗試使用,，例如，深度腦刺激通過電刺激的方式,，刺激茍延殘喘的多巴胺神經(jīng)元,，使其產(chǎn)生更多的多巴胺。但是,，這也只是一種緩解治療,，無法徹底根治帕金森病。

總結(jié)

帕金森氏癥是神經(jīng)退行性疾病,，腦內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元逐漸死亡是其主要特征,。帕金森病給人類帶來了巨大的家庭和社會壓力。然而,，人類至今仍無法阻止該疾病的進程,，無法徹底阻止多巴胺神經(jīng)元的死亡。α-突觸核蛋白的聚集與多巴胺的死亡密切相關(guān),，目前正有研究以α-突觸核蛋白作為靶點,，探索其應用到帕金森病臨床診斷和治療上的潛力，讓我們拭目以待,。