作者：李　楊¹,，梅彩霞²，牟　童¹,，

　　　李子昂¹,，張雨薇¹

作者單位：1. 四川大學(xué)華西醫(yī)院；2. 第二師庫(kù)爾勒醫(yī)院

1　重要指南與共識(shí)

1.1　2019年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）發(fā)布糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)［1］　指南推薦：（1）在糖尿病的分類(lèi)和診斷方面：強(qiáng)調(diào)在高血糖情況不明確時(shí),，診斷需要同一樣本的兩種檢測(cè)結(jié)果或兩次不同樣本的檢測(cè)結(jié)果均達(dá)到診斷切點(diǎn),，如同一樣本的空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L和糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%或OGTT試驗(yàn)2h血糖≥11.1 mmol/L,。（2）在預(yù)防和延緩2型糖尿病（T2DM）的方面：指南指出吸煙可能會(huì)增加T2DM的風(fēng)險(xiǎn),，已戒煙的糖尿病前期患者戒煙后一段時(shí)期內(nèi)糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)仍增加,，應(yīng)關(guān)注糖尿病相關(guān)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化，由此新增對(duì)于煙草使用和戒煙的相關(guān)建議,。（3）在血糖控制目標(biāo)方面：更新了低血糖的定義,。1級(jí)低血糖定義為空腹血糖＜3.9mmol/L但≥3.0 mmol/L；2級(jí)低血糖為＜3.0 mmol/L,；3級(jí)低血糖是一種嚴(yán)重事件,其特征是精神和機(jī)體的功能改變,，需要他人幫助。（4）在心血管疾病和風(fēng)險(xiǎn)管理方面：指南指出心力衰竭也是造成糖尿病患者死亡的主要心血管疾病之一,。（5）在妊娠期糖尿?。℅DM）管理方面：指南推薦胰島素為治療妊娠期糖尿病的首選藥物，優(yōu)降糖和二甲雙胍均可通過(guò)胎盤(pán)到達(dá)胎兒體內(nèi),，所以不應(yīng)該作為一線使用,。

1.2　歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）與EASD 聯(lián)合頒布了2019年版糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南［2］?。?）修改糖尿病患者血壓,、血脂控制目標(biāo)：推薦個(gè)體化血壓目標(biāo)：收縮壓標(biāo)準(zhǔn)為130 mmHg，若耐受,，可以低于130 mmHg,，但不能低于120 mmHg。在年齡大于65歲的老年人收縮壓應(yīng)控制在130~139 mmHg,，舒張壓低于80 mmHg,，但不低于70 mmHg。對(duì)于腦血管事件或糖尿病腎病的高危人群,，建議將收縮壓降至＜130 mmHg,。血脂目標(biāo)控制更嚴(yán)格：對(duì)于患有T2DM的患者，指南中根據(jù)心血管（CV）危險(xiǎn)程度劃分了相應(yīng)的區(qū)間,，CV中危的糖尿病患者建議LDLC水平低于2.5 mmol/L,，CV高危的糖尿病患者建議LDL-C 水平低于1.8 mmol/L 或者LDL-C 降低50%以上，CV 極高危的患者建議LDL-C 水平低于1.4mmol/L 或者LDL-C降低50%以上,。（2）指南在降糖治療方面的建議：根據(jù)降糖藥物選擇流程,，針對(duì)T2DM合并ASCVD或處于高危/極高危狀態(tài)時(shí)，首選是SGLT2抑制劑或GLP-1 受體激動(dòng)劑,，在HbA1c控制不達(dá)標(biāo)再聯(lián)合二甲雙胍,。

1.3　美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）和美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ACE）更新了2019版2型糖尿病綜合管理方案聲明［3］　聲明強(qiáng)調(diào)生活方式優(yōu)化對(duì)糖尿病患者至關(guān)重要。其中充足的休息能維持能量平衡和保持身體健康,，缺乏睡眠會(huì)加重胰島素抵抗,、高血壓,、高血糖、血脂異常的情況,，并增加炎性細(xì)胞因子的釋放,。糖尿病患者中睡眠呼吸暫停綜合征比較常見(jiàn)，一些患者會(huì)出現(xiàn)白天嗜睡的情況,，會(huì)引起事故風(fēng)險(xiǎn)和出錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)增加,。阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）因睡眠時(shí)呼吸道阻塞引起機(jī)體缺氧從而危害健康。因此應(yīng)向糖尿病患者提供睡眠衛(wèi)生建議：患者每晚保證約7 h睡眠時(shí)間,，疑似存在OSA的患者應(yīng)得到專(zhuān)科醫(yī)生的評(píng)估及治療,。

1.4　中國(guó)糖尿病足防治指南2019年中華醫(yī)學(xué)糖尿病學(xué)分會(huì)聯(lián)合發(fā)布了2019 版糖尿病病足防治指南［4-5］　（1）指南強(qiáng)調(diào)重視早期篩查與管理,，強(qiáng)調(diào)糖尿病足的預(yù)防勝于治療（2）指南強(qiáng)調(diào)在糖尿病足潰瘍（DFU）治療方面,，強(qiáng)調(diào)必須對(duì)患者進(jìn)行全身狀況與足部狀況的評(píng)估。整體評(píng)估主要是全身一般狀況的評(píng)估,；足部評(píng)估包括足部血供狀況，潰瘍大小,、深度,，潰瘍有無(wú)合并感染及感染的嚴(yán)重程度等。對(duì)于糖尿病足感染（DFI）,，指南強(qiáng)調(diào)充分,、徹底的清創(chuàng)引流是抗感染有效治療的基礎(chǔ)，抗生素療效評(píng)價(jià)應(yīng)以抗生素治療的臨床反應(yīng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果相結(jié)合來(lái)分析,；指南推薦輕度感染抗生素治療療程≤2周,，大部分中度感染和重度感染抗生素療程≤4周，骨髓炎抗生素治療療程＞6周,。

1.5　中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組發(fā)布了中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南［6］　指南推薦：（1）確診T2DM后應(yīng)立即篩查腎臟病變,，因?yàn)門(mén)2DM在診斷時(shí)即可伴有腎病,；1型糖尿病患者可在糖尿病診斷5年后篩查,，包括尿常規(guī)、尿白蛋白／肌酐比值（UACR）和血肌酐（計(jì)算eGFR）,；以后每年至少篩查一次,。（2）指南推薦糖尿病腎臟疾病患者使用二甲雙胍后血糖不達(dá)標(biāo)，可優(yōu)選有腎臟額外保護(hù)作用的降糖藥物,，如SGLT2抑制劑,，并指出GLP-1受體激動(dòng)劑可改善DKD腎臟結(jié)局。

2　重要臨床研究

2.1　大慶研究　大慶研究是一項(xiàng)世界級(jí)的糖尿病一級(jí)預(yù)防研究［7］,。研究方法：該研究始于1986年,，共篩選出577人,，25~74歲的IGT患者，采用小組隨機(jī)方法分為對(duì)照組和干預(yù)組,；干預(yù)組分為飲食組,、運(yùn)動(dòng)組及飲食+運(yùn)動(dòng)組，隨訪30年后,，評(píng)估各種干預(yù)因素對(duì)糖尿病發(fā)病率,、心血管疾病事件、復(fù)合微血管并發(fā)癥,、心血管疾病相關(guān)死亡,、全因死亡的發(fā)生率和預(yù)期壽命的影響。研究結(jié)果：與未接受生活方式干預(yù)相比,，接受生活方式干預(yù)的糖耐量受損人群隨訪30年間糖尿病發(fā)病的中位延遲時(shí)間3.96年,；糖尿病累積發(fā)病率降低39%；心血管事件累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降26%,；復(fù)合微血管病變累積發(fā)生率降低35%,；心血管死亡累積發(fā)生率降低33%；全因死亡累積發(fā)生率降低26%,；平均預(yù)期壽命增加1.44年,。

2.2　出院時(shí)血糖太低會(huì)增加再住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)的研究　美國(guó)的一項(xiàng)全國(guó)性隊(duì)列研究［8］分析患者在首次住院最后24 h內(nèi)的最低血糖值與再住院率和死亡率的關(guān)系。該研究在美國(guó)退伍軍人衛(wèi)生系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)中選取843978例入院的糖尿病患者進(jìn)行隊(duì)列研究,。研究終點(diǎn)為30天再住院率,、30天死亡率、90天死亡率,、180天死亡率,、30天再住院率和死亡率。研究結(jié)果：（1）住院最后1天出現(xiàn)低血糖的糖尿病患者,，30天再住院和出院后死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高,。（2）住院最后1 天血糖在推薦控糖目標(biāo)下線附近（3.9~5.16 mmol/L）的糖尿病患者，30天再住院率和出院后死亡率也較高,。建議為糖尿病患者制定個(gè)體化控糖目標(biāo),。

2.3　1型糖尿病患者血漿免疫復(fù)合物與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性研究　美國(guó)一項(xiàng)關(guān)于T1DM患者血漿免疫復(fù)合物與心血管事件相關(guān)性的研究［9］。研究方法：對(duì)DCCT/EDIC隊(duì)列中的518名受試者,，檢測(cè)氧化低密度脂蛋白（oxLDL）,、丙二醛修飾低密度脂蛋白（MDA-LDL）及高級(jí)糖基化修飾低密度脂蛋白（AGE-LDL）水平，分析與心血管事件的相關(guān)性,。研究結(jié)果：T1DM患者疾病進(jìn)展的早期階段,，修飾型LDL水平與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，患者血漿oxLDL水平升高,，對(duì)于心血管事件風(fēng)險(xiǎn)具有較好的預(yù)測(cè)性,。對(duì)此部分患者早期干預(yù),，可能有助于改善預(yù)后。

2.4　妊娠期糖尿病與產(chǎn)后抑郁的研究　該研究通過(guò)Meta分析以明確妊娠期糖尿?。℅DM）與產(chǎn)后抑郁（PPD）之間關(guān)系的研究［10］,。篩選符合要求的18項(xiàng)研究，共2370958例患者,，進(jìn)行GDM與PPD二者間相關(guān)性的分析,。研究結(jié)果：（1）總體多元分析結(jié)果表明GDM顯著增加PPD的風(fēng)險(xiǎn)。（2）亞組分析：①以研究類(lèi)型分析：僅隊(duì)列研究中顯示出GDM和PPD兩者之間存在相關(guān)性,。②以研究設(shè)計(jì)分析：僅前瞻性研究結(jié)果顯示兩者間存在相關(guān)性,。③以地理位置分析：在亞洲和歐洲研究中結(jié)果顯示兩者間相關(guān)更為顯著。④以抑郁判定時(shí)間分析：結(jié)果顯示產(chǎn)后10周內(nèi)診斷的PPD與GDM關(guān)系明確,，而超過(guò)10周診斷的PPD與GDM發(fā)生率無(wú)顯著相關(guān)性,。

2.5　FPG GOAL研究　2019屆美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)年會(huì)期間公布了BEYOND III/FPG GOAL 研究結(jié)果。這是一項(xiàng)首次在中國(guó)T2DM患者中比較三種不同空腹血糖（FBG）目標(biāo)值對(duì)HbA1c達(dá)標(biāo)率影響的開(kāi)放標(biāo)簽,、治療達(dá)標(biāo),、隨機(jī)對(duì)照研究［11］，旨在找到T2DM患者最佳FPG 標(biāo)準(zhǔn),，使其在提升HbA1c 達(dá)標(biāo)率的同時(shí)不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn),。該項(xiàng)研究持續(xù)24周，共納入44 個(gè)研究中心,，共入組947 例患者，使用預(yù)先定義的甘精胰島素100 kU/L 滴定方案實(shí)現(xiàn)空腹血糖（FPG）控制目標(biāo),，按FPG 目標(biāo)隨機(jī)分為3.9 mmol/L <FPG ≤ 5.6 mmol/L,、3.9 mmol/L < FPG ≤ 6.1 mmol/L或3.9 mmol/L<FPG ≤ 7.0 mmol/L 三組，分析比較對(duì)HbA1c 達(dá)標(biāo)率影響,。主要終點(diǎn)是24 周時(shí)達(dá)到HbA1c<7% 的患者比例,。次要終點(diǎn)包括：24 周時(shí)達(dá)到HbA1c<7% 且無(wú)低血糖的患者比例，研究結(jié)束時(shí)的最終胰島素劑量,，低血糖頻率等,。結(jié)果顯示3.9 mmol/L<FPG ≤ 6.1 mmol/L 組患者達(dá)標(biāo)率最高，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)較小,。

2.6　CREDENCE研究　CREDENCE研究是一項(xiàng)全球多中心,、隨機(jī)、雙盲,、安慰劑對(duì)照的首項(xiàng)降糖藥物的腎臟結(jié)局研究［12］,。共納入4401例T2DM合并慢性腎臟病患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上,，以1:1比例隨機(jī)接受卡格列凈100 mg/d（n=2202）或安慰劑（n=2199）治療,。主要終點(diǎn)是終末期腎病,、肌酐水平增倍，或者死于腎臟或心血管疾病,。次要終點(diǎn)是心血管死亡,、心肌梗死、心力衰竭,、終末期腎病,、血清肌酐水平加倍或者腎臟死亡等。研究結(jié)果：主要終點(diǎn)的相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)中,，使用卡格列凈組比安慰劑組降低腎臟主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)要低30%,，其中終末期腎病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了32%。次要終點(diǎn)的相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)中：與安慰劑相比,，卡格列凈降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)34%,，降低透析、腎臟移植或腎臟死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)28%,。

3　糖尿病用藥更新

3.1　FDA批準(zhǔn)全球首個(gè)也是唯一一個(gè)口服胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑藥物（索馬魯肽）治療T2DM［13］　PIONEER研究結(jié)果證明索馬魯肽降糖同時(shí)還能帶來(lái)減重,、減少心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。2019年9月FDA發(fā)布了批準(zhǔn)的消息,，并給出服藥建議：服用索馬魯肽應(yīng)該在每日第一次進(jìn)食,、飲用飲料或其他口服藥物前至少30 min，常見(jiàn)的副作用為惡心,、腹瀉,、嘔吐、食欲減退,、消化不良和便秘,。同時(shí)患甲狀腺髓樣癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病,、胰腺炎,、糖尿病視網(wǎng)膜病、急性腎損傷時(shí)不建議服用,。

3.2　研究表明降壓藥甲基多巴,，或可“跨界”成為T(mén)1DM的預(yù)防和治療新藥［14］　T1DM的發(fā)病機(jī)制是自身免疫介導(dǎo)損害B細(xì)胞，進(jìn)而造成胰島素絕對(duì)缺乏,。這種免疫損害與HLA基因表型有關(guān),，已有多個(gè)特定HLA表型被認(rèn)為與T1DM遺傳風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，其中一個(gè)被稱(chēng)為HLA-DQ8的基因,，存在于50%~60%的T1DM患者中,，DQ8向T細(xì)胞表達(dá)T1DM相關(guān)肽，介導(dǎo)組織特異性破壞胰島細(xì)胞，從而誘發(fā)T1DM,。甲基多巴能有效阻斷DQ8分子的作用,，擁有良好的特異性，這一發(fā)現(xiàn)可能為T(mén)1DM的防治提供新策略,。

3.3　研究表明糖尿病誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素包括基因易感,，年齡>50歲，久坐的生活方式,，吸煙,，慢性酒精攝入，使用如質(zhì)子泵抑制劑及糖皮質(zhì)激素,。良好的血糖控制可以預(yù)防及延緩糖尿病誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松,。在糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者中，最安全的降糖藥物為二甲雙胍及GLP-1受體激動(dòng)劑,。糖尿病患者抗骨質(zhì)疏松的最佳藥物包括雙磷酸鹽類(lèi),，雄激素及核因子kappa-B配體受體激活劑［15］。

3.4　其他　近期研究發(fā)現(xiàn),，吡格列酮在改善胰島素抵抗和降低血糖的同時(shí),，還可以改善非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）患者血液生化學(xué)指標(biāo),、肝臟脂肪變性和壞死性炎癥,，但其可能誘發(fā)心功能衰竭，增加女性骨折和膀胱癌的發(fā)生率,，這些副作用限制了該藥在NASH治療中的常規(guī)臨床應(yīng)用［16］,。近期薈萃研究發(fā)現(xiàn)，坎格列凈可能通過(guò)減輕體重和降低糖化血紅蛋白以降低NAFLD（nonalcoholic fatty liver disease, 非酒精性脂肪肝）伴T(mén)2DM患者的轉(zhuǎn)氨酶水平,、改善肝臟纖維化,。另一項(xiàng)研究顯示依帕列凈可通過(guò)抗脂肪和抗炎癥的作用減輕NASH的進(jìn)展［17］。

參考文獻(xiàn)（略）