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CDK4/6抑制劑阿貝西利單藥用于中國晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者已初步顯示出良好的療效及安全性,。 2020年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會的第二場在6月22日-24日以線上虛擬形式召開,。會議上公布了眾多新藥新方案的最新研究結(jié)果，腫瘤進(jìn)展又迎來一輪新爆發(fā),。其中,，CDK4/6抑制劑阿貝西利（abemaciclib）單藥用于中國晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的I期研究結(jié)果公布引起國內(nèi)專家的關(guān)注。因此“醫(yī)學(xué)界”有幸邀請到復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授和張劍教授對研究結(jié)果進(jìn)行解讀,。
點(diǎn)擊觀看胡夕春教授和張劍教授精彩解讀視頻對于HR+/HER2-的乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案,。既往研究發(fā)現(xiàn),，在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上聯(lián)合CDK4/6抑制劑可以明顯提高這類人群的客觀緩解率（ORR）及無進(jìn)展生存期（PFS），甚至做到總生存期（OS）延長,。阿貝西利是禮來公司自主研發(fā)的一種CDK4/6抑制劑,，2017年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)多項(xiàng)適應(yīng)證，單藥或聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于HR+/HER2-的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療,。
阿貝西利既往I期研究中納入人群的主要是高加索人群,。我們知道東方與西方人群特征存在一定的差異，藥物療效可能也有區(qū)別,。為評估阿貝西利在中國人群的耐受性和安全性,，以及給其在國內(nèi)獲批上市提供更充足的證據(jù)，我們開展了這項(xiàng)研究,。 阿貝西利I期研究,，展現(xiàn)一定療效且安全這是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽,、I期研究,，納入中國晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤患者（主要為HR+/HER2-乳腺癌），隨機(jī)接受阿貝西利150mg或200mg口服治療,，一天兩次,，28天為一周期,。這項(xiàng)研究共納入了25例患者，150mg隊(duì)列及200mg隊(duì)列分別為12例和13例,?；颊咧形荒挲g為54歲，既往接受過的中位治療線數(shù)為4次（1-7次）,，入組患者屬于多線耐藥后臨床上較難治的類型,。表1 患者基線特征 
結(jié)果顯示，阿貝西利及其兩個(gè)主要活性代謝產(chǎn)物（LSN2839567和LSN3106726）的藥物代謝（PK）特征與既往非中國人群研究中觀察到的結(jié)果相似,。共有2例患者達(dá)到部分緩解（PR）,，ORR為8%，其中1例的緩解得到確認(rèn),?？?cè)巳旱募膊】刂坡剩―CR）為68%。這意味著,，經(jīng)過多線系統(tǒng)性治療耐藥的人群使用阿貝西利治療仍可以達(dá)到可觀的疾病控制,，為后線保底治療提供新選擇。表2 阿貝西利I期研究的療效結(jié)果 
安全性方面,，患者整體的耐受性良好,，絕大部分治療相關(guān)不良事件（TRAEs）為1-2級。常見的TRAEs（發(fā)生率≥25%）包括腹瀉,、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少,、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、食欲減退,、血肌酐升高,、萎靡不振、貧血,、血小板計(jì)數(shù)減少、惡心,、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高及咳嗽,。4例患者因不良事件終止治療。表3 阿貝西利的3級及以上TRAEs發(fā)生情況
研究發(fā)現(xiàn)在中國患者中的安全性和PK特征與既往在非中國人群研究中獲得的結(jié)果相似,，沒有發(fā)現(xiàn)在研究以外的非預(yù)期的相關(guān)不良事件,。在150mg和200mg兩個(gè)劑量隊(duì)列中的安全性與其他研究報(bào)道的安全性數(shù)據(jù)一致，即150mg或200mg阿貝西利劑量水平（口服,，每12小時(shí)1次）耐受良好,，觀察到初步抗腫瘤活性，為在中國患者中進(jìn)一步研究提供了支持,。 國內(nèi)外在研或上市的CDK4/6抑制劑種類繁多,，除了阿貝西利外，還有哌柏西利（palbociclib）,、瑞博西林（ribociclib）等,。不同于其他兩種CDK4/6抑制劑，與CDK6相比,，阿貝西利對CDK4具有更高的選擇性（是CDK6的14倍）,。CDK4主要受周期蛋白D1催化，對于乳腺腫瘤細(xì)胞的增殖起到了關(guān)鍵的作用,，而CDK6主要受周期蛋白D3催化,，與造血系統(tǒng)相關(guān)，因此阿貝西利在強(qiáng)效抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí)血液學(xué)毒性較小,。基于阿貝西利的機(jī)制特征,，它對中性粒細(xì)胞減少等造血系統(tǒng)抑制程度較輕，可以長期,、持續(xù)地服用,。這在阻滯腫瘤細(xì)胞增殖周期、誘導(dǎo)細(xì)胞衰老和凋亡中起到很重要的作用,，因此對腫瘤可能會有長期抑制的效果,。從臨床研究結(jié)果來看，阿貝西利單藥治療的有效率約為20%,，也進(jìn)一步佐證了這一點(diǎn),。另外，阿貝西利的服用方式為每天兩次,，與其他CDK4/6抑制劑有所不同,。由于其血液學(xué)毒性較弱，因此可以不間斷地連續(xù)服用,，相比之下,，其他CDK4/6抑制劑采用連服3周再停藥一周的給藥方式。此外,，阿貝西利還可以透過血腦屏障,，在顱內(nèi)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植模型中顯示出很好的延長生存作用，同時(shí)對包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的轉(zhuǎn)移性腫瘤都顯示出良好的治療效果,。張教授提到,，胡夕春教授和江澤飛教授共同牽頭的阿貝西利的III期臨床研究MONARCH plus結(jié)果于2019年在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）會議上報(bào)道。該研究證實(shí)阿貝西利是第一個(gè),，也是目前唯一的以中國患者為主獲得PFS延長的CDK4/6抑制劑,。基于此項(xiàng)研究和該I期研究的數(shù)據(jù),，已向國家藥品評審中心（CDE）申報(bào),，期待盡快在我國獲批上市,，造福更多中國患者。阿貝西利挑戰(zhàn)高風(fēng)險(xiǎn)的早期乳腺癌,，顯著降低復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)除了對晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌,，阿貝西利近期在早期乳腺癌治療中也取得重大突破。6月16日,，禮來公司宣布阿貝西利聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療高風(fēng)險(xiǎn)的HR+/HER2-早期乳腺癌III期Monarch E研究達(dá)到了無侵襲性疾病生存（iDFS）主要終點(diǎn)：與標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療（ET）相比,，阿貝西利聯(lián)合ET顯著降低了乳腺癌復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。這可說是早期乳腺癌的輔助治療的里程碑事件,。
國際專家認(rèn)為，三種CDK4/6抑制劑之間比較相似,，在指南用藥上也常作為同類等級的推薦,。不過，從機(jī)制上來說三種藥物對CDK4/6的抑制作用確實(shí)有不同之處,。從臨床研究結(jié)果來看,，針對不同的納入患者特征，各藥也取得了不同的結(jié)果,。比如,，哌柏西利聯(lián)合輔助內(nèi)分泌療法用于治療HR+/HER2-早期乳腺癌III期PALLAS研究不太可能達(dá)到無侵襲性疾病生存期的主要終點(diǎn)，而阿貝西利在高危人群中卻得到了陽性結(jié)果,。這提示我們CDK4/6抑制劑只對高危的早期乳腺癌患者輔助治療有著重要地位,，但不是對所有HR+患者都有獲益,。 臨床上,，我們選擇用藥一定要嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)證據(jù),，目前對于高風(fēng)險(xiǎn)的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，我們應(yīng)該選擇阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌藥物進(jìn)行輔助治療,。 最后,，胡夕春教授分享了自己對中國腫瘤藥物臨床研究的開展經(jīng)驗(yàn)?！皣鴥?nèi)的新藥臨床試驗(yàn)研發(fā)火熱,，在很多研究中我們甚至做到了國際領(lǐng)跑的地步。我認(rèn)為,，雖然中國臨床試驗(yàn)水平與國際相近，但是國內(nèi)研究還有許多值得改善的地方,。比如在藥物的嚴(yán)重不良事件方面,，我們報(bào)道的比較少?！?/span>參考資料： [1]Z. Jiang,，X. Hu,，Q.Zhang. et al. A Phase III Trial of Abemaciclib plus Nonsteroidal Aromatase Inhibitor (NSAI) or Fulvestrant (F) for Women with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer (ABC).2019 ESMO LBA 25 [2]Xichun Hu, Nong Yang, Jian Zhang, et al. A phase 1 study of abemaciclib in Chinese patients with advanced and/or metastatic cancers. 2020 AACR. Abstract CT164 [3]https://www./articles/eli-lilly-reports-positive-results-from-interim-analysis-of-phase-3-monarche-study-2020-06 [4]https://www./news/home/20200529005610/en/Pfizer-Update-Phase-3-PALLAS-Trial-IBRANCE%C2%AE 
胡夕春教授 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)常務(wù)副主任,，博士研究生導(dǎo)師中國抗癌協(xié)會多原發(fā)和不明原發(fā)腫瘤專委會主委中國研究型醫(yī)院學(xué)會乳腺專委會副主委上?？拱﹨f(xié)會癌癥康復(fù)和姑息治療專委會主委國家食品藥品監(jiān)督管理局審評中心審評專家復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院兩委委員、腫瘤內(nèi)科行政副主任/一期病房醫(yī)療主任中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會委員中國研究型醫(yī)院協(xié)會乳腺專業(yè)委員會青委會副主任委員國家抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測青年專家委員會副主任委員上海市抗癌協(xié)會腫瘤藥學(xué)專業(yè)委員會副主任委員
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