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甲氨蝶呤是治療風(fēng)濕性疾病最常用的藥物,，已廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的治療,，具有療效確切，價(jià)格低廉且服用方便等優(yōu)勢(shì),。然而,，“是藥三分毒”，甲氨蝶呤也有較多不良反應(yīng),，如胃腸道不適,、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、口腔黏膜炎,、皮膚潰瘍及全血細(xì)胞減少等,。研究表明，補(bǔ)充葉酸可以減輕或預(yù)防甲氨蝶呤所致的黏膜損傷,、胃腸道反應(yīng)和全血細(xì)胞減少等不良反應(yīng),，因此多部指南共識(shí)建議甲氨蝶呤聯(lián)用葉酸治療RA，以保證用藥安全。葉酸是一種水溶性B族維生素，為人體細(xì)胞生長和繁殖的必需物質(zhì),。葉酸經(jīng)葉酸還原酶作用生成二氫葉酸,，然后由二氫葉酸還原酶催化生成四氫葉酸（體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶）。四氫葉酸與多種一碳單位（如CH3,、CH2,、CHO等）結(jié)合形成四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位,，參與體內(nèi)多種重要反應(yīng)及核酸和氨基酸的合成,。
圖1 葉酸生理作用 二氫葉酸還原酶是生物體內(nèi)催化二氫葉酸還原成有生理活性的四氫葉酸的關(guān)鍵酶。由于二氫葉酸還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)與二氫葉酸還原酶的底物相似,，故能與二氫葉酸還原酶結(jié)合,，阻止或抑制正常底物與酶的結(jié)合，抑制其活性,，使二氫葉酸不能還原成四氫葉酸,，嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳單位轉(zhuǎn)移受阻，從而干擾DNA和蛋白質(zhì)的合成,，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用,。甲氨蝶呤的化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸類似，是一種二氫葉酸還原酶抑制劑,。它對(duì)二氫葉酸還原酶具有強(qiáng)大而持久的抑制作用,，他與該酶的結(jié)合力比葉酸大106倍，與葉酸呈競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用,，使四氫葉酸產(chǎn)生減少,。加用葉酸可直接向細(xì)胞提供四氫葉酸輔酶，避開甲氨蝶呤的抑制作用,，減輕其細(xì)胞毒作用,。
Meta分析顯示，甲氨蝶呤治療期間補(bǔ)充葉酸可減少胃腸道不良反應(yīng)和肝功能損害等,，但不降低甲氨蝶呤的療效,。由于二氫葉酸還原酶對(duì)甲氨蝶呤的親和力遠(yuǎn)大于其對(duì)葉酸或二氫葉酸的親和力,，因此給予大劑量的葉酸不能逆轉(zhuǎn)甲氨蝶呤阻止二氫葉酸還原成四氫葉酸的作用,。一項(xiàng)比較葉酸10mg/周和30mg/周減輕甲氨蝶呤毒性反應(yīng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，高劑量葉酸并不能改善胃腸道不適,、血細(xì)胞減少及轉(zhuǎn)氨酶升高等反應(yīng),。因此，我國《甲氨蝶呤在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用專家共識(shí)（2018年）》（以下簡(jiǎn)稱“我國共識(shí)”）推薦在甲氨蝶呤應(yīng)用24h后補(bǔ)充葉酸5mg，在甲氨蝶呤劑量更大時(shí),，可考慮適當(dāng)增加葉酸的劑量,。（甲氨蝶呤治療RA的口服劑量通常為7.5~20mg/周，起始劑量為7.5~15mg/周,應(yīng)根據(jù)患者的病情及治療反應(yīng)調(diào)整劑量,。） 甲氨蝶呤有導(dǎo)致死胎和（或）先天畸形的報(bào)道，故我國共識(shí)強(qiáng)調(diào)受孕前男女雙方均須停用甲氨蝶呤至少3個(gè)月,，妊娠期和哺乳期禁用甲氨蝶呤。中國《圍受孕期增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷指南(2017年)》推薦對(duì)于正在服用增加胎兒神經(jīng)管缺陷風(fēng)險(xiǎn)藥物（包括甲氨蝶呤）的婦女,，建議從可能懷孕或孕前至少3個(gè)月開始,，每日增補(bǔ)0.8～1.0mg葉酸，直至妊娠滿3個(gè)月,。2016年英國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和英國風(fēng)濕病衛(wèi)生專業(yè)人員協(xié)會(huì)制定的《妊娠期和哺乳期用藥指南》則建議妊娠期應(yīng)避免任何劑量的甲氨蝶呤,，并在受孕前3個(gè)月停用；受孕前3個(gè)月內(nèi)接受低劑量甲氨蝶呤治療的女性應(yīng)在妊娠期及整個(gè)孕期補(bǔ)充葉酸（5mg/d）,，不推薦哺乳期應(yīng)用甲氨蝶呤,。亞葉酸鈣是葉酸還原型結(jié)構(gòu)的鈣鹽,，進(jìn)人體內(nèi)后轉(zhuǎn)變?yōu)閬喖谆臍淙~酸和N10-甲酰四氫葉酸,，可以從旁路越過甲氨蝶呤所阻斷的二氫葉酸還原為四氫葉酸的生化環(huán)節(jié)，使正常的DNA及蛋白質(zhì)生化反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行,，從而發(fā)揮解救作用,，有效中和甲氨蝶呤的毒性反應(yīng)。因此,，當(dāng)甲氨蝶呤過量時(shí),，應(yīng)盡快給予亞葉酸鈣，最好于給藥后1小時(shí)內(nèi)給予,。隨著甲氨蝶呤與亞葉酸鈣的給藥間隔增加,，亞葉酸的解毒效力減弱。服藥時(shí)的注意事項(xiàng)有哪些,？▎甲氨蝶呤 甲氨蝶呤可能損害精子并且對(duì)胎兒有不良影響,，因此男女雙方在服藥期間及停藥后至少3個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取避孕措施；可抑制凝血功能,，警惕出血發(fā)生,；可導(dǎo)致光敏反應(yīng)，用藥期間避免無防護(hù)下過度的接受陽光或太陽燈的照射,；可引起血尿酸水平升高,，痛風(fēng)或高尿酸血癥患者使用時(shí)應(yīng)增加抗痛風(fēng)藥的劑量；可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(如疲乏、頭暈),，應(yīng)盡量避免駕駛或操作危險(xiǎn)機(jī)器,；用藥期間應(yīng)避免飲酒或含酒精的飲料；與保泰松和磺胺類藥物同用后,，因與蛋白質(zhì)結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng),，可能會(huì)引起甲氨蝶呤血清濃度的增高而導(dǎo)致毒性反應(yīng)的出現(xiàn)。使用甲氨蝶呤期間或用藥后3個(gè)月內(nèi)禁止接種活疫苗,。用藥期間定期監(jiān)測(cè)血常規(guī),、肝腎功能及肺功能等。▎葉酸 長期服用可能出現(xiàn)懼怕進(jìn)食,、惡心,、腹脹等胃腸道癥狀。用藥期間可能使尿液呈黃色,。葉酸可減少茶堿類藥的吸收,，降低其平喘作用。如需合用,，茶堿類應(yīng)選擇快速吸收的制劑,，且與葉酸間隔1小時(shí)服用。在葉酸服用期間,，可多食用富含葉酸的食物,，如深綠色蔬菜、柑橘類水果,、豆類,、堅(jiān)果、動(dòng)物肝臟等,，養(yǎng)成健康的生活方式,。參考文獻(xiàn)： [1]中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年）. [2]甲氨蝶呤在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用中國專家共識(shí)（2018年）. [3]英國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和英國風(fēng)濕病衛(wèi)生專業(yè)人員協(xié)會(huì),妊娠期和哺乳期用藥指南推薦（2016年）. [4]大劑量甲氨蝶呤亞葉酸鈣解救療法治療惡性腫瘤專家共識(shí)（2019年）. [5]圍受孕期增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷指南(2017年). 本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕與腎病頻道
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