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希望燈TA·免疫訪談|唐喆教授:中國人群數(shù)據(jù)亮眼,,“T A”免疫聯(lián)合開辟肝癌治療新方向

 三毛99 2020-05-01
整理:腫瘤資訊

在2月召開的歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(EASL)2020肝癌峰會(huì)上,公布了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(T A)治療既往未接受過系統(tǒng)性治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者的Ⅲ期臨床研究IMbrave150中國亞群結(jié)果,。IMbrave150研究是一項(xiàng)全球多中心,、開放性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),,也是全球首個(gè)獲得成功的肝癌免疫療法Ⅲ期研究,。此次公布的數(shù)據(jù)包括了194例中國患者,結(jié)果顯示,,T A方案在中國患者治療中的療效及安全性趨勢與全球患者一致[1],試驗(yàn)組患者的總生存(OS)[1],、無進(jìn)展生存(PFS)[1],、客觀緩解率(ORR)[1]、生活質(zhì)量等方面相比對(duì)照組索拉非尼均有顯著提高[1],。

               
唐喆
主任醫(yī)師,,醫(yī)學(xué)博士

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬二院消融中心主任;

肝膽胰外科副主任,,支部書記,;

兼任浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬四院院長助理,普外科主任,,超聲CDFI上崗醫(yī)師,;

擅長各種肝膽胰胃等消化系統(tǒng)疾病的診治,特別擅長高危位置肝臟腫瘤的微創(chuàng)切除和消融治療,。至今完成肝臟腫瘤切除和消融10000余例,。

該研究中國亞群數(shù)據(jù)公布后不久,國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)即正式授予T A方案用于晚期不可切除肝細(xì)胞癌一線治療優(yōu)先審評(píng)資格[2],,該方案有望成為全球首個(gè)獲批用于晚期不可切除肝細(xì)胞癌的一線免疫聯(lián)合治療方案,。

業(yè)界亦認(rèn)為T A方案是晚期肝癌治療的一項(xiàng)里程碑事件。國內(nèi)肝癌治療領(lǐng)域的權(quán)威專家,,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院唐喆教授在接受采訪時(shí)表示:“過去大家都只考慮用一個(gè)藥物單槍匹馬去和肝癌做斗爭,,T A方案一下拓寬了肝癌治療的用藥和研究思路?!?nbsp;

T A開創(chuàng)肝癌治療新路徑

T A方案顯著改善了晚期肝癌患者的OS,。截止2019年8月29日,,IMbrave150研究意向治療人群(ITT)人群數(shù)據(jù)顯示,索拉非尼組的中位OS為13.2個(gè)月[3],,而T A組中位OS尚未達(dá)到[3],,仍在進(jìn)一步隨訪中。T A方案相比索拉非尼顯著改善既往未接受過系統(tǒng)治療,、不可切除肝細(xì)胞癌患者的OS,,IMbrave150研究成為劃時(shí)代的里程碑研究。 

這一方案開辟了免疫聯(lián)合療法治療晚期肝癌的新道路,。阿替利珠單抗作為PD-L1抑制劑,,可有效的激活T細(xì)胞;而貝伐珠單抗除已知的抗血管新生作用外,,還可以抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的相關(guān)免疫抑制作用,、促進(jìn)T細(xì)胞腫瘤浸潤以及啟動(dòng)和激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的應(yīng)答,理論上兩者聯(lián)用可進(jìn)一步增強(qiáng)阿替利珠單抗激活免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞的能力,。IMbrave150研究結(jié)果驗(yàn)證了這一聯(lián)用機(jī)制的可行性,。

“IMbrave150研究給學(xué)術(shù)界提了個(gè)醒,免疫療法用于肝癌治療,,雖然單藥的效果可能并不理想,,早期的研究如CheckMate 459和KEYNOTE-240,都沒有達(dá)到預(yù)期的結(jié)果,,但不要放棄,,今后可以多在聯(lián)合療法方面開展探索?!碧平淌诒硎?,“我們發(fā)現(xiàn)肝癌患者在接受免疫療法治療后,也出現(xiàn)了和其他癌癥類似的情況,,有部分患者的生存期明顯延長,,從原本的幾個(gè)月延長到數(shù)年,所以這個(gè)方向很值得研究下去,?!?nbsp;

同時(shí),T A方案也是近10年來全球首個(gè)直接與索拉非尼進(jìn)行頭對(duì)頭比較,,并被證明其療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法索拉非尼的聯(lián)合用藥方案,。與其相比,T A方案使得患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%[3],,同時(shí)疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%[3],。 

作為從事肝癌治療的專家,唐教授對(duì)IMbrave150臨床研究結(jié)果表示肯定,?!白詮乃骼悄?008年在中國獲批肝癌適應(yīng)癥,,之后幾乎所有的肝癌治療藥物都在跟索拉非尼比賽,但10多年過去了,,除了2018年侖伐替尼與其打成平手以外,,其他都打了敗仗。IMbrave150研究讓我們改變了對(duì)肝癌新藥研發(fā)的悲觀態(tài)度,,也為臨床增加了一個(gè)與肝癌抗?fàn)幍挠辛ξ淦?。?/p>

中國患者獲益與全球人群一致

在IMbrave150研究中,,中國患者的OS(未達(dá)到 vs 11.4個(gè)月)[1]和PFS(5.7個(gè)月vs 3.2個(gè)月)[1]也獲得顯著改善,;此外,T A方案對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)療法能夠降低中國患者56%[1]的死亡風(fēng)險(xiǎn),,降低40%[1]的疾病惡化風(fēng)險(xiǎn),,同時(shí)T A方案在中國人群的安全性數(shù)據(jù)與全球患者一致[1]

事實(shí)上,,中國患者入組的基線水平較全球更差,。由于中國的乙肝患者數(shù)量眾多,容易形成乙肝,、肝硬化,、肝癌“三部曲”,因此中國患者的肝癌在發(fā)現(xiàn)時(shí)往往就處于中晚期,,基本失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。唐教授說:“根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,,國內(nèi)晚期不可切除肝癌的患者約占全部患者的70%~80%[4],,有巨大的未滿足臨床需求。這一研究能夠證明雖然中國的患者疾病狀況更差,,最終的治療效果卻并不差,,可謂鼓舞人心?!?/p>

同時(shí)中國又是世界肝癌大國,,根據(jù)WHO估算的數(shù)據(jù),2018年中國肝癌的新發(fā)病例和死亡病例均占全球近半數(shù)[5],,當(dāng)年的新發(fā)病例和死亡病例分別達(dá)40萬人之多[6],,因此未來T A的新療法在中國臨床應(yīng)用前景廣闊。唐教授也預(yù)測這一方案很快會(huì)寫入中國的肝癌治療指南,。 

2020年的第1版肝癌NCCN指南(《NCCN臨床實(shí)踐指南:肝膽腫瘤(2020 V1)》),,已納入T A方案作為晚期不可切除肝癌的一線用藥優(yōu)先推薦[7],并于2020年3月23日發(fā)布,。

“我堅(jiān)信T A方案也會(huì)成為推薦治療被納入中國指南,。作為一項(xiàng)全球Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照研究,,IMbrave150的數(shù)據(jù)具備較強(qiáng)的說服力,加之與全球患者取得同等獲益的中國患者數(shù)據(jù)支持,,在T A方案的推薦上,,我們未來指南的更新很可能會(huì)將歐美指南的推薦作為參考?!碧平淌诒硎?。 

增加多角度探索空間

IMbrave150研究大獲成功也為肝癌治療提供了其他探索的空間,以期實(shí)現(xiàn)更大幅度延長患者生命乃至部分晚期患者最終獲得治愈,。 

這一方案可能被用于手術(shù)后肝癌患者的輔助治療,,降低腫瘤的復(fù)發(fā)概率;或與肝癌射頻消融,、手術(shù)等治療手段聯(lián)用,,延長患者的生存時(shí)間?!艾F(xiàn)在越來越多的研究證明,,肝癌是全身性的疾病,外科手術(shù),、射頻消融等對(duì)肝癌起到的都是局部治療作用,,需要有藥物對(duì)患者進(jìn)行全身性的系統(tǒng)治療?!碧平淌谔岬?,“免疫療法的加入可以很好地實(shí)現(xiàn)全身治療和局部治療的聯(lián)合,這樣就能一邊做手術(shù)從局部殲滅敵人,,一邊修復(fù)患者的免疫系統(tǒng)讓其捕獲對(duì)手中的漏網(wǎng)之魚,。”唐教授對(duì)兩者的聯(lián)合表示出很高的期望,,期待未來有更多研究證明針對(duì)不同的肝癌患者,,兩者聯(lián)合具有1 1大于2的效果。

其次,,T A方案用于晚期肝癌的轉(zhuǎn)化治療也是一個(gè)值得研究的方向,。T A方案對(duì)比于傳統(tǒng)療法有更高的ORR和CR比例,而晚期肝癌患者通常失去手術(shù)機(jī)會(huì),,因此有研究者已經(jīng)開始探索讓晚期患者先接受免疫聯(lián)合方案,,待腫瘤縮小后再進(jìn)行手術(shù)?!艾F(xiàn)在已有一些胃癌,、腸癌的研究案例發(fā)現(xiàn),本來不能手術(shù)切除的腫瘤經(jīng)過化療后明顯縮小,因此我們也在想肝癌患者是否也能通過免疫和靶向療法讓他的腫瘤縮小,、血管侵犯退縮,,為手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會(huì),甚至實(shí)現(xiàn)根治,?!碧平淌谡J(rèn)為從這個(gè)角度考慮,T A方案提供了一個(gè)潛在的“治愈”晚期肝癌的新方法,。

肝臟作為免疫特惠型器官,,有其免疫方面的特殊性,IMbrave150研究為我們走出了關(guān)鍵的一步,。唐教授期待今后還能有更多數(shù)據(jù)拓展免疫療法在肝癌治療領(lǐng)域的應(yīng)用,,包括克服肝癌的突變和耐藥問題等,給患者帶來更多治愈的希望,。

參考文獻(xiàn)

[1] Qin, S et al. 2020, OP02-03 Efficacy and Safety of Atezolizumab Bevacizumab vs Sorafenib in Chinese Patients with Unresectable HCC in the Phase III Imbrave150 Study, Live Cancer Summit 2020 Abstract Book [abstract], pp.17-18, in: EASL Liver Cancer Summit 2020, Prague, Czech Republic, 06-08 February 2020.

[2] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2020,,優(yōu)先審評(píng)公示詳細(xì)信息(JXSS2000002),http://www./news.do?method=changePage&pageName=service#.

[3] Cheng, A-L et al. 2019, IMbrave150: Efficacy and Safety Results from a ph III Study Evaluating

Atezolizumab (Atezo) Bevacizumab (Bev) vs Sorafenib (Sor) as First Treatment (tx) for Patients (pts) with Unresectable Hepatocellular Carcinoma (HCC), Annals of Oncology, November 2019, Volume 30, Supplement 9, pp.ix186-ix187.

[4] 《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》,,中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局,,2019

[5] World Health Organisation: Globocan 2018 – Liver cancer factsheet. [Internet; cited 2019 Oct 9] Available from: http://gco./today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf.

[6] World Health Organisation: Globocan 2018 – China factsheet. [Internet; cited 2019 Oct 9] Available from: http://gco./today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.

[7] National Comprehensive Cancer Network 2020, Hepatobiliary Cancers (version 1.2020), pp.25. Retrieved fromhttps://www./professionals/physician_gls/pdf/hepatobiliary.pdf.

責(zé)任編輯:腫瘤資訊-Jelly
排版編輯:腫瘤資訊-吳昊

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