中華耳科學(xué)雜志, 2020年18卷1期

Perrault綜合征

孫賀文 吳瓊 史文迪

Perrault綜合征(perrault syndrome，PRLTS)是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病[1],，該綜合征的患者通常表現(xiàn)出雙側(cè)感音神經(jīng)性聽力損失(sensori?neural hearing loss, SNHL),。PRLTS 患者染色體核型表現(xiàn)均正常，女性患者會表現(xiàn)出不同程度的卵巢功能障礙（輕度例如原發(fā)性卵巢功能不全,，重度例如卵巢發(fā)育不全）,；男性患者在目前被報道的案例中生育能力正常[2]，但是,，由于被確診的患該綜合征的男性數(shù)量較少,，所以該綜合征對男性患者造成的影響可能仍未明確[3-4]。

1 臨床表現(xiàn)與基因分型

Perrault綜合征是常染色體隱性遺傳病,，在臨床上具有異質(zhì)性,，PRLTS 的Ⅰ至Ⅵ型分別由HSD17B4, HARS2, CLPP, LARS2, TWNK, ERAL1 基因突變所導(dǎo)致。然而SNHL只是PRLTS患者廣泛神經(jīng)系統(tǒng)受累的一部分[5],，除了男女均可發(fā)生的SNHL以及女性獨有的卵巢功能障礙[6]之外,，根據(jù)變異基因的不同，還伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)的異常表現(xiàn),。

在神經(jīng)系統(tǒng)方面,，HSD17B4基因和TWNK基因突變，均有感覺神經(jīng)軸突病變及神經(jīng)反射減弱等異常表現(xiàn),，導(dǎo)致聽力障礙,、語言構(gòu)音障礙、認(rèn)知障礙等,，TWNK基因突變患者的聽覺功能和運動功能在早期表現(xiàn)正常,，之后呈進(jìn)行性下降；而神經(jīng)系統(tǒng)又與運動系統(tǒng)相關(guān)聯(lián),，所以這兩個基因突變的患者在其他方面的表現(xiàn)也有很多相似之處,，如出現(xiàn)眼球異常震顫、眼部運動受限以及高腭弓等面容異常[7-8],；在肢體發(fā)育方面,，會造成脊柱側(cè)彎、弓形足,、馬蹄內(nèi)翻足等肢體殘疾,，并可能出現(xiàn)共濟失調(diào)步態(tài)[7-10]，HSD17B4 基因突變的患者,，除了感覺神經(jīng)系統(tǒng)障礙外還伴隨著不可恢復(fù)的下肢無力的表現(xiàn)[11-14],。

而CLPP 基因突變的特征表現(xiàn)為患者身材矮小,，可能出現(xiàn)小頭畸形，伴隨先天性而非進(jìn)行性的重度至極重度的感音神經(jīng)性聽力損失[2,15-17],。

在生殖系統(tǒng)方面,，每一類PRLTS的患者都存在著不同表現(xiàn)的卵巢功能障礙，例如無卵巢,、卵巢發(fā)育不全,、小卵巢、條紋狀性腺,；除此之外,，HSD17B4基因和HARS2 基因突變還會導(dǎo)致外生殖器發(fā)育不成熟，CLPP 基因,、LARS2 基因,、ERAL1 基因突變還會導(dǎo)致患者卵巢早衰，并且子宮不發(fā)育或發(fā)育不完全[15,18-21],。

2 PRLTS的診斷與鑒別診斷

男性和女性患者都會出現(xiàn)感音神經(jīng)性耳聾,，且因聽神經(jīng)功能退化常常伴隨聽神經(jīng)病的典型癥狀；診斷為PRLTS的女性,，具有正常的染色體核型(46,XX),，但存在不同程度的卵巢功能障礙[22]；PRLTS的患者往往伴隨其他器官和/或神經(jīng)系統(tǒng)的異常,，即在體格面容,、生長發(fā)育、運動能力及智力表現(xiàn)等方面異于常人,；通過基因檢測,，目前已確定在六種基因中(HSD17B4，HARS2,，CLPP,，LARS2，TWNK 或ERAL1)任一基因發(fā)生突變均可導(dǎo)致PRLTS 的發(fā)生,。PRLTS屬于綜合征型聾,，除了聽力損失外還伴有其他器官系統(tǒng)的異常，所以在診斷時,，應(yīng)將聽力學(xué),、臨床表現(xiàn)特點以及基因檢測結(jié)果相結(jié)合[23]。

PRLTS應(yīng)與一部分感音神經(jīng)性耳聾和一些表型相似的綜合征進(jìn)行鑒別,，如單純的感音神經(jīng)性耳聾,、典型的聽神經(jīng)病、Turner 綜合征(turner syn?drome, TS)等,。對于臨床診斷為PRLTS但尚未確定分子遺傳學(xué)病因的患者,，必須排除其他引起感音神經(jīng)性聽力損失和卵巢功能障礙的原因，才能對其進(jìn)行確切的臨床診斷,。

單純的感音神經(jīng)性耳聾在進(jìn)行ABR測試時可引出各反應(yīng)波,，反應(yīng)閾較正常人有升高，進(jìn)行影像學(xué)檢查時不存在顳骨解剖結(jié)構(gòu)異常,。聽神經(jīng)病目前已被證實與OTOF,、SLC17A8、DIAPH3,、PJVK,、AIFM1 基因的突變相關(guān)[24]，病變部位在耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞,、內(nèi)毛細(xì)胞與聽神經(jīng)之間的突觸,，或上行聽神經(jīng)本身受損或缺如[25]，不存在其他病變部位,，故不會出現(xiàn)PRLTS所表現(xiàn)出的生長發(fā)育等方面的異常,。

TS 的患者染色體核型表現(xiàn)為(45,X)，有大約50%的患者存在聽力損失[26],，且大多數(shù)均為輕度至中度的聽力損失,，軀體特征為身材矮小、手足水腫,、多痣,、后發(fā)際低、頸短而寬,、主動脈弓狹窄等,可通過身體體征和基因檢測來與PRLTS鑒別[27],。

氧化磷酸化缺乏綜合征11型(combinedoxida?tive phosphorylation deficiency-11, COXPD11) 與RMND1 基因突變相關(guān)，該綜合征的患者與PRLTS的患者具有很多相似的特征[28-29],，包括SNHL,、肌肉低張力、發(fā)育遲緩,、足部畸形,、癲癇發(fā)作等。但由于RMND1 基因突變會導(dǎo)致多種線粒體呼吸酶缺乏,，大多數(shù)患者在24個月內(nèi)夭折,，癥狀較輕的患者可以存活更久。該綜合征患者伴有進(jìn)行性腎衰竭,，可與PRLTS進(jìn)行鑒別[28,30],。

瞼裂狹小-上瞼下垂-倒向型內(nèi)眥贅皮綜合征(blepharophimosis,ptosis, and epicanthus inversus,BPES)，由FOXL2 基因突變導(dǎo)致,，該綜合征患者多具有原發(fā)性卵巢功能不全,，通過明顯的瞼裂特征和上瞼下垂可以和PRLTS做區(qū)分[31],。

3 干預(yù)策略

3.1 耳鼻咽喉科

對于PRLTS的患者，其聽力損失程度應(yīng)該由包括聽力學(xué)家,、耳科醫(yī)師及言語治療師在內(nèi)的多學(xué)科團隊進(jìn)行評估和治療,。對有聽力損失的患者，可能會需要的干預(yù)措施包括助聽器,、人工耳蝸植入以及任何需要的特殊教育資源,。

首先需要通過主觀聽力檢測和客觀電生理測試確定聽力損傷的性質(zhì)、程度,，對于感音神經(jīng)性耳聾患者,，需要對癥驗配助聽器，建議使用具有慢壓縮功能以及有言語增強功能的耳背式助聽器,。在患者佩戴助聽器期間,，要對其聽力情況及聽覺功能進(jìn)行常規(guī)的隨訪評估。使用助聽器3-6個月后,，如果患者的聽覺能力有明顯提高,，可堅持佩戴助聽器并常規(guī)隨訪；如果收效甚微或無效,，則應(yīng)考慮人工耳蝸植入,。對于聽力損失程度在重度至極重度且在12個月以上的兒童，可以直接考慮進(jìn)行人工耳蝸植入[23],。盡早對患者進(jìn)行聽力干預(yù),，并且進(jìn)行合適的語言訓(xùn)練及發(fā)音矯治，可改善其認(rèn)知和語言發(fā)展,。針對可能出現(xiàn)的進(jìn)行性聽力下降和聽覺功能退化進(jìn)行定期評估,，評估內(nèi)容應(yīng)包括行為聽力、言語分辨率和聽神經(jīng)功能[32],。

3.2 內(nèi)分泌系統(tǒng)

通過影像學(xué)方法確定卵巢的存在并可對腔內(nèi)卵泡進(jìn)行計數(shù),。通過血清內(nèi)促黃體生成激素（LH）和抗苗勒氏管激素的濃度可以判斷是否存在原發(fā)性卵巢功能不全和卵巢功能早衰[33]。對有原發(fā)性閉經(jīng)的青少年女性,，要與小兒內(nèi)分泌科醫(yī)生進(jìn)行常規(guī)合作,，對青春期的女性，需周期性的給予患者雌激素和孕酮激素,，來模擬月經(jīng)周期,。采用雌激素替代療法應(yīng)堅持至50歲以上，以減小發(fā)生心血管疾病和骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險,。對使用雌激素替代療法的女性,，每五年進(jìn)行一次骨密度評估[23]。

3.3 生殖系統(tǒng)

對卵巢發(fā)育不全的女性，可以通過使用供體卵子進(jìn)行體外受精輔助生殖技術(shù)來繁育后代,。對于有卵巢功能不全風(fēng)險的以及有卵巢早衰風(fēng)險的女性,，如果在卵巢功能還充分保存時可以成功獲得卵母細(xì)胞，可將卵母細(xì)胞進(jìn)行冷凍保存,。要注意的是,，患該綜合征的女性在考慮懷孕之前，應(yīng)該通過影像學(xué)方法來評估子宮的大小是否適合受孕,。在青春期前，要每3個月進(jìn)行臨床分期判斷發(fā)育程度,；青春期期間,，要每3個月進(jìn)行雌激素用量的調(diào)整[23]。

3.4 其他

對患者存在的其他的生長發(fā)育異常,，例如共濟失調(diào)步態(tài),、高腭弓等癥狀，均應(yīng)尋找相應(yīng)科室的醫(yī)師及康復(fù)師獲取最佳治療建議[23],。

4 討論

Perrault綜合征可能并不罕見,，只是病例可能未被識別或未被報告，特別是當(dāng)一個家庭中只有一名兒童受到此綜合征影響時[5],，可能早期不會察覺到聽力損失以外的表現(xiàn),。在同一家族中，若同時存在患有原發(fā)性卵巢功能不全的女性和患有聽力損失的個體,，則可以仔細(xì)研究聽覺功能和家族成員的情況,。

感音神經(jīng)性耳聾是PRLTS患者多個神經(jīng)系統(tǒng)問題的表現(xiàn)之一，通常是PRLTS的初始表現(xiàn),，早期干預(yù)可提高生活質(zhì)量,，早期聽力及言語康復(fù)可避免患兒聾啞，早期單純感音神經(jīng)性耳聾時對癥選配助聽器進(jìn)行聽覺語言康復(fù),，并定期評估以探查患者的聽覺神經(jīng)系統(tǒng)是否還具備一定的同步化能力與可塑性,。康復(fù)過程要考慮到患者可能存在的認(rèn)知障礙及言語發(fā)育遲緩,，對患者的康復(fù)程度要有合理的期望值,，從而客觀地評估助聽器的效果，因為案例稀少,，PRLTS患者進(jìn)行人工耳蝸植入后的康復(fù)效果仍具有不確定性,。PRLTS的聽力學(xué)表現(xiàn)會出現(xiàn)聽力與聽覺功能方面的變化，需要定期復(fù)查,，以明確該患者聽力學(xué)表現(xiàn)的變化,，跟蹤其選擇的干預(yù)策略，了解其干預(yù)后的效果，為今后該疾病更好的臨床診斷與干預(yù)做參考,。

PRLTS無特效治療,，早期診斷、早期干預(yù)并進(jìn)行相關(guān)的風(fēng)險評估,，可最大程度的降低該綜合征對患者的影響,。該綜合征臨床和遺傳特征具有顯著的異質(zhì)性，從輕度卵巢發(fā)育不全和SNHL到嚴(yán)重的認(rèn)知障礙,、發(fā)育遲緩,、肢體殘疾、重度聽力損失和其他缺陷,，并且還有一部分患者的聽力功能和神經(jīng)系統(tǒng)功能表現(xiàn)為進(jìn)行性下降,。對于該綜合征的患者，應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的臨床檢查,，評估心肺,、泌尿生殖、骨骼和神經(jīng)系統(tǒng),、聽力情況等,，除此之外還要重視遺傳性分子生物學(xué)診斷，明確致病基因,。目前,，基因型-表現(xiàn)型的相關(guān)分析和研究已經(jīng)有了部分成果，但仍有部分患者的基因和(或)突變尚未確定,，生物靶向治療是否可行等問題也有待進(jìn)一步的研究,。