RA是一種以慢性侵蝕性關(guān)節(jié)損傷為主要表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫病,，如果未及時(shí)治療，患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨破壞或骨質(zhì)破壞,，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形,，致殘率很高。不僅如此,，RA還可伴有關(guān)節(jié)外的系統(tǒng)性損害,，嚴(yán)重危害患者的健康和生活質(zhì)量。

如何有效治療RA,，是亟待解決的臨床問題,。由于RA的病因至今仍未完全闡明，臨床上尚缺乏根治本病的有效措施,。但在早期診斷的基礎(chǔ)上盡早應(yīng)用改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）已成為風(fēng)濕病學(xué)界的廣泛共識(shí),。臨床研究結(jié)果及臨床實(shí)踐證實(shí)，很多RA患者難以通過單用DMARDs藥物有效控制病情,。《2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》指出，RA一經(jīng)診斷應(yīng)立即開始使用改善病情抗風(fēng)濕藥,，并首選甲氨蝶呤（MTX）,，對(duì)于病情較重者，使用2種或3種RA改善病情藥物聯(lián)合治療,。

本文將通過解讀《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎聯(lián)合治療必要性探討》（以下簡(jiǎn)稱《必要性》）,、《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)代治療策略與方法》（以下簡(jiǎn)稱《策略與方法》）、《2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》（以下稱《指南》）等相關(guān)經(jīng)典文獻(xiàn),，闡述聯(lián)合治療對(duì)于控制RA病情以及改善預(yù)后的重要性,。

1

聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)

《必要性》提出聯(lián)合治療是RA治療的精髓,。聯(lián)合治療的核心是利用藥物的不同藥理作用或作用部位以增加療效,，或分別用較小劑量以減少藥物的種類和藥物劑量，最后選取副作用較少而有效的藥物長(zhǎng)期維持[2],。事實(shí)也證明,，聯(lián)合用藥有以下優(yōu)勢(shì)：

① 聯(lián)合用藥治療RA療效更佳。MTX是治療RA的錨定藥,，早期應(yīng)用MTX治療RA,，除了控制疾病炎癥的活動(dòng)性外，還可以延長(zhǎng)RA患者的總體生存時(shí)間,。盡管如此,，大量研究顯示，即使在早期積極使用MTX的情況下,，其單獨(dú)使用的臨床效果也無法與聯(lián)合治療效果相比,。例如，一項(xiàng)針對(duì)46名RA患者的臨床研究顯示,，MTX聯(lián)合傳統(tǒng)合成DMARDs與聯(lián)合生物制劑對(duì)單用MTX治療3個(gè)月失敗的患者均有效果,。

此外，單藥治療過程中可能會(huì)發(fā)生藥物無效或繼發(fā)性失效現(xiàn)象,。研究顯示,，環(huán)孢素和羥氯喹（HCQ）聯(lián)合使用可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制耐藥基因以及基因產(chǎn)物p-glycoprotein170的產(chǎn)生，從而在藥代動(dòng)力學(xué)方面闡述了聯(lián)合治療效果優(yōu)于單藥治療的機(jī)制 ,。② 合理的聯(lián)合用藥不增加不良反應(yīng),。在聯(lián)合用藥時(shí)患者容易產(chǎn)生顧慮：聯(lián)合用藥會(huì)造成更多、更嚴(yán)重的不良反應(yīng),。其實(shí)經(jīng)過科學(xué)地選擇性用藥,，完全可以將聯(lián)合用藥的副作用控制在合理范圍內(nèi)。研究顯示,，在合適的聯(lián)合方案下,，聯(lián)合治療可增強(qiáng)治療效果,，而不增加副作用。一項(xiàng)對(duì)不同DMARDs聯(lián)合用藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效與安全性的研究顯示,，DMARDs合用可相互降低毒副反應(yīng),，HCQ／氯喹（CQ）可減輕MTX的肝毒性，HCQ／CQ與柳氮磺砒啶（SSZ）聯(lián)用可減少兩者主要不良反應(yīng)的重疊,?？癸L(fēng)濕新藥艾拉莫德在與MTX聯(lián)用治療難治性RA時(shí)，不良事件發(fā)生率低,，安全性高,，其原因在于艾拉莫德與MTX作用部位不同, 聯(lián)合使用時(shí)，副作用不會(huì)發(fā)生疊加,，故而不增加不良事件的發(fā)生,。

2

聯(lián)合用藥的時(shí)機(jī)

《必要性》強(qiáng)調(diào)聯(lián)合治療并不適用于所有RA患者,。雖然聯(lián)合治療對(duì)于早期RA患者的治療效果優(yōu)于單藥治療,，但這并不意味著聯(lián)合治療適用于所有RA患者。對(duì)于一部分癥狀較輕,、僅單藥就可控制病情的患者來說,，聯(lián)合用藥增加了患者不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。但是RA是一種進(jìn)行性關(guān)節(jié)損害,，一旦診斷,，應(yīng)早期治療。一般認(rèn)為,，在RA的早期階段存在一個(gè)機(jī)會(huì)窗（window of opportunity）,，此期持續(xù)治療可阻止關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展，達(dá)到延緩甚至逆轉(zhuǎn)病程的目的,。

那么何時(shí)開始聯(lián)合治療才既不會(huì)過度治療又能使患者把握最佳“機(jī)會(huì)窗”呢,？

《必要性》指出，聯(lián)合治療適用于提示有預(yù)后不良危險(xiǎn)的RA患者,，如類風(fēng)濕因子（RF）高滴度陽性,、ESR＞40mm/h、HLA-DR4陽性,、健康評(píng)價(jià)問卷表（HAQ）反映的關(guān)節(jié)功能差,、關(guān)節(jié)腫脹受累總數(shù)和關(guān)節(jié)侵蝕程度重等。

而《指南》則推薦采取經(jīng)驗(yàn)性治療,，即先進(jìn)行單一傳統(tǒng)合成DMARDs 治療,，密切隨訪，若單藥治療未達(dá)標(biāo),，則進(jìn)行多藥聯(lián)合治療,。但是《指南》也指出,，對(duì)于中/高疾病活動(dòng)度的RA患者，建議傳統(tǒng)合成DMARDs 聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療以快速控制癥狀,。

除了中/高疾病活動(dòng)度的RA患者,，對(duì)于許多早期得不到規(guī)范治療、就診時(shí)已經(jīng)用過多種中西藥物而效果不佳的RA患者,，可直接應(yīng)用聯(lián)合治療方案。由此可見,，聯(lián)合用藥時(shí)機(jī)尚沒有統(tǒng)一規(guī)定,，具體何時(shí)采取聯(lián)合治療還應(yīng)在《指南》推薦的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的情況以及醫(yī)生的判斷靈活運(yùn)用,。

3

不同的聯(lián)合治療方案

聯(lián)合治療的基本原則是：盡可能選擇不屬于同一類的化學(xué)藥物，避免合用毒副反應(yīng)相似的藥物,，聯(lián)合應(yīng)用具有不同作用機(jī)制的藥物以更好地抑制炎癥,。《策略與方法》文獻(xiàn)指出,，目前經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的聯(lián)合治療方案主要包括：

①傳統(tǒng)合成DMARDs聯(lián)合,，如MTX+羥氯喹、MTX+柳氮磺胺吡啶+羥氯喹,、MTX+來氟米特,、MTX+環(huán)孢素A等。

②傳統(tǒng)合成DMARDs與生物制劑DMARDs聯(lián)合,，如MTX+腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑,、MTX+IL-6單克隆抗體、MTX+阿巴西普,、MTX+利妥昔單抗等,。

薈萃分析表明，MTX聯(lián)合生物制劑DMARDs的治療效果優(yōu)于MTX或生物制劑單藥,。

但是部分患者采用上述方案仍不能緩解癥狀或出現(xiàn)其他特殊情況,，則可以采取《指南》推薦的聯(lián)合治療治療方案：

③傳統(tǒng)合成DMARDs與靶向合成DMARDs聯(lián)合，如MTX+聯(lián)合JAK抑制劑,。

此外,，研究顯示，艾拉莫德與MTX聯(lián)用能改善活動(dòng)期RA患者的臨床癥狀,。2015年APLAR指南提出可使用艾拉莫德治療活動(dòng)期RA患者,；2018年APLAR指南指出，對(duì)于MTX不耐受的患者,，條件允許可考慮使用其他傳統(tǒng)合成DMARDs,，如艾拉莫德等,。

除了DMARDs藥物的聯(lián)合，還有上文提到的傳統(tǒng)合成DMARDs藥物與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合,，即：

④傳統(tǒng)合成DMARDs 聯(lián)合糖皮質(zhì)激素,，以快速控制中/高疾病活動(dòng)度的RA患者癥狀，但是在控制癥狀后,，應(yīng)盡早減量,、停用糖皮質(zhì)激素，以免造成嚴(yán)重的激素副作用,。

最后,，《策略與方法》強(qiáng)調(diào)中藥在治療關(guān)節(jié)炎方面也發(fā)揮著重要作用，中藥與DMARDs聯(lián)合治療RA可能發(fā)揮增效／減毒作用,。

4

聯(lián)合治療存在的問題

雖然聯(lián)合用藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果確切，但是由于RA的發(fā)病機(jī)制以及聯(lián)合治療所用藥物的作用機(jī)制尚不清楚,，我們尚未掌握藥物治療的靶點(diǎn),，因此如何更科學(xué)地聯(lián)合用藥、如何最大程度規(guī)避藥物副作用,，仍然是懸而未解的難題,。此外，上文提到的聯(lián)合用藥的時(shí)機(jī)也沒有明確的界定,，這無疑給臨床用藥帶來難度,。加上聯(lián)合用藥給患者帶來更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也是一個(gè)無法回避的現(xiàn)實(shí)問題,。

盡管聯(lián)合治療的機(jī)制尚不清楚,，但是對(duì)于那些處于疾病進(jìn)展期或難治性RA的患者，乃至病情早期的RA患者而言,，聯(lián)合藥物治療仍體現(xiàn)出其在控制炎癥進(jìn)展,、改善患者預(yù)后等方面的優(yōu)越性。希望隨著對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病因,、發(fā)病機(jī)制以及慢性抗風(fēng)濕藥物認(rèn)識(shí)的加深,、國(guó)內(nèi)外更多聯(lián)合用藥相關(guān)臨床研究的開展、更多新藥的研發(fā)進(jìn)步,，聯(lián)合治療能夠在RA的治療上發(fā)揮更加重要的作用,，給RA患者帶來新的希望。