人體胃腸道中生活著數(shù)以萬億計的微生物。腸道微生物通過影響新陳代謝,、促進消化,、產(chǎn)生維生素和調(diào)節(jié)黏膜免疫系統(tǒng)等方式在人體生理中發(fā)揮重要作用。腸道菌群通過其對全身代謝的影響及其抗原作用來影響免疫系統(tǒng),。正常的腸道細菌在維持腸道粘膜完整性方面起著至關(guān)重要的作用,。腸道菌群、免疫系統(tǒng)和腸道屏障之間的相互作用可以限制致病性菌群的生長,，破壞這種體內(nèi)平衡會導(dǎo)致菌群失衡,，這就是“腸道菌群失調(diào)”。腸道菌群失調(diào)與多種胃腸道疾?。ū热缪装Y性腸病,、腸易激綜合征）,、肥胖、糖尿病,、代謝綜合征以及自閉癥,、抑郁癥、帕金森病等神經(jīng)疾病的發(fā)生有關(guān),。

正常的胰腺與腸道菌群沒有直接接觸,，以前人們也不認為它有自己的微生物群落。然而,，腸道菌群可以遷移到胰腺,，并可能影響胰腺微環(huán)境，甚至在一些胰腺正常的人中也是如此,。腸道菌群的改變也存在于胰腺疾病之中,，腸道菌群失調(diào)可能在包括急性胰腺炎、慢性胰腺炎和胰腺癌在內(nèi)的多種胰腺疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用,。

急性胰腺炎

急性胰腺炎是最常見的需要住院治療的胃腸道疾病之一,，雖然在不同國家和地區(qū)的發(fā)病率不同，但總的趨勢是發(fā)病率逐漸增加,。急性胰腺炎是多種病因?qū)е乱鹊鞍酌冈推渌鞍姿饷冈谝认賰?nèi)過早激活,，從而導(dǎo)致胰腺腺泡損傷、促炎介質(zhì)上調(diào),、細胞因子釋放,、全身性炎癥反應(yīng)和微循環(huán)損傷的結(jié)果。在急性胰腺炎發(fā)生時,，微循環(huán)損傷和血容量減少可導(dǎo)致腸黏膜缺血再灌注損傷,，導(dǎo)致腸道屏障完整性喪失和腸道細菌易位，引起局部和全身性感染,。一項涉及18項研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn),，59%的急性胰腺炎患者存在腸道屏障功能障礙。

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院一項涉及48名急性胰腺炎患者的研究在68.8%的患者外周血中發(fā)現(xiàn)了細菌DNA,，而在60.4%的患者中發(fā)現(xiàn)多種細菌的DNA,，這些細菌主要由來自腸道的條件致病菌構(gòu)成，包括大腸桿菌,、弗氏志賀氏菌,、魯氏不動桿菌、凝結(jié)芽孢桿菌和糞腸球菌等,。也就是說,，細菌從腸道易位進入血液，這些細菌可能通過在胰腺壞死區(qū)域內(nèi)引起感染而導(dǎo)致急性胰腺炎患者的死亡,。壞死性胰腺炎患者如果壞死區(qū)域受到感染,，那么死亡風(fēng)險是沒有感染的患者的兩倍,。

以前，感染胰腺壞死區(qū)域的微生物組成主要是來自胃腸道的革蘭氏陰性細菌,，比如腸桿菌科細菌；然而,，近年來,，由于預(yù)防性抗生素的廣泛使用，使這些細菌變?yōu)槠咸亚蚓?、腸球菌和念珠菌為主,。

預(yù)防性使用抗生素也并不會減少感染的風(fēng)險，胰腺壞死區(qū)域感染風(fēng)險較高的患者反而是那些曾經(jīng)接受過抗生素治療的患者,。雖然感染的患者有較高的死亡率,，但是感染的微生物差異似乎不會影響死亡率。

壞死性胰腺炎會損害胃腸運動并導(dǎo)致小腸細菌過度生長,。十二指腸細菌過度生長與細菌易位和隨后的胰腺感染有關(guān),，在壞死性胰腺炎大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，細菌易位和隨后的胰腺感染主要源于小腸而不是結(jié)腸,。

實驗性壞死性胰腺炎可誘導(dǎo)促炎細胞因子并降低回腸末端抗菌肽（α-防御素和溶菌酶）的表達,。這些抗菌肽有助于維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)和腸道屏障功能。胰腺腺泡細胞也可以分泌某些抗菌肽,，敲除胰腺腺泡細胞的鈣離子通道Orai1基因可以減少抗菌肽cathelicidin的分泌,，這是胰腺分泌的主要抗菌物質(zhì)。胰腺抗菌肽的分泌減少會導(dǎo)致腸道細菌的異常生長和腸道菌群平衡的破壞,、腸道通透性增加和腸道細菌易位,，進而導(dǎo)致全身感染和死亡。通過使用抗生素限制細菌異常生長,、補充短鏈脂肪酸和人工合成的抗菌肽cathelicidin可以降低Orai基因敲除小鼠的死亡率,。因此，胰腺腺泡分泌的抗菌物質(zhì)在塑造腸道菌群方面具有重要作用,，這對于腸道先天免疫,、腸道屏障功能和生存至關(guān)重要。

在胰腺腺泡細胞中,，病原菌識別受體（比如Toll樣受體和NOD樣受體）感知細菌抗原被認為是胰腺炎發(fā)病機制的一部分,。關(guān)于急性和慢性胰腺炎的一個廣泛接受的發(fā)病機制是各種環(huán)境因素（比如過度飲酒）導(dǎo)致胰腺腺泡細胞中膽囊收縮素受體信號通路的病理學(xué)觸發(fā)，從而導(dǎo)致胰蛋白酶原過度轉(zhuǎn)化為胰蛋白酶,。雨蛙肽（cerulein）是一種膽囊收縮素受體激動劑,，是胰蛋白酶原激活的一個強誘導(dǎo)劑。慢性低劑量的雨蛙肽刺激本身不會導(dǎo)致胰腺炎,，當它結(jié)合NOD1受體激動劑刺激時可導(dǎo)致小鼠胰腺炎的發(fā)生,，而NOD1基因的缺失可以阻止這一作用,。NOD1受體的激活可以模擬腸道細菌突破腸道黏膜屏障的作用，因此膽囊收縮素受體信號通路誘導(dǎo)的胰腺炎依賴于腸道細菌對NOD1受體的刺激,，腸道菌群可能通過NOD1受體信號在胰腺腺泡細胞中激活非感染性胰腺炎癥,。

大多數(shù)急性胰腺炎患者的腸道菌群組成和多樣性與健康對照人群明顯不同，比如腸桿菌科和腸球菌屬細菌等潛在致病菌較多,，而雙歧桿菌等有益細菌較少,，且與炎癥和血漿內(nèi)毒素水平顯著相關(guān)。因此,，腸道菌群失調(diào)可能參與感染性并發(fā)癥和全身炎癥反應(yīng),，腸道菌群可能在急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展進而嚴重程度中發(fā)揮重要作用。

一些不良的飲食習(xí)慣和生活習(xí)慣也可能導(dǎo)致腸道菌群失衡,。腸道菌群失衡會增加腸道通透性,，可能導(dǎo)致細菌從腸道易位到胰腺，增加感染的風(fēng)險,；此外,，病原體釋放的毒素也會增加胰腺氧化應(yīng)激的風(fēng)險，破壞胰腺功能,。胰腺功能損傷導(dǎo)致抗菌肽分泌減少,，又會進一步導(dǎo)致小腸細菌過度生長，更進一步破壞腸道菌群平衡,。調(diào)節(jié)腸道菌群可能對于急性胰腺炎有益,，一些動物實驗表明，乳酸桿菌和雙歧桿菌等益生菌在降低急性胰腺炎的胰腺損傷嚴重程度方面具有預(yù)防作用,，在減少胰腺細胞氧化應(yīng)激和細胞死亡方面具有治療作用,。

慢性胰腺炎

我們都知道胰腺與胰島素分泌有關(guān)（內(nèi)分泌），同時它也會分泌一些消化酶（外分泌）,。慢性胰腺炎的特征是腹痛,、消化酶分泌減少（胰腺外分泌不足）和內(nèi)分泌功能障礙。胰腺外分泌不足導(dǎo)致脂肪和其它營養(yǎng)物質(zhì)的消化不良,，最終導(dǎo)致營養(yǎng)不良和代謝異常,；內(nèi)分泌功能障礙可導(dǎo)致胰島素分泌不足，從而可能導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生,。

一些研究評估了慢性胰腺炎患者的腸道菌群,。慢性胰腺炎患者存在明顯的小腸細菌過度生長，表明其腸道菌群失調(diào),。慢性胰腺炎患者由于胰腺功能受損,，導(dǎo)致抗菌肽合成減少、腸道蠕動功能受損、小腸腔內(nèi)異常的食糜形成,，因此更有可能出現(xiàn)小腸細菌過度生長,。小腸細菌過度生長又會加重胰腺外分泌功能不全。一項薈萃分析表明,，慢性胰腺炎患者中小腸細菌過度生長的平均發(fā)生率為36%,。

2017年，印度的一項研究檢查了30名慢性胰腺炎患者（其中16名沒有糖尿病,，14名有糖尿?。┖?0名健康對照者的腸道菌群。慢性胰腺炎患者中擬桿菌門細菌豐度降低,，硬壁菌門與擬桿菌門的比值升高。從健康對照者到無糖尿病的慢性胰腺炎患者,，再到有糖尿病的慢性胰腺炎患者,，普氏棲糞桿菌和布氏瘤胃球菌的數(shù)量逐漸減少。普氏棲糞桿菌有助于腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和腸道屏障的完整性,；同時,，普氏棲糞桿菌的數(shù)量與血漿內(nèi)毒素水平和血糖狀態(tài)呈負相關(guān)，而血漿內(nèi)毒素水平與血糖水平呈正相關(guān),，與血漿胰島素水平呈負相關(guān),。因此，腸道微生物失調(diào)可能與慢性胰腺炎的代謝改變有關(guān),。

目前,，慢性胰腺炎的治療僅限于減輕疼痛、補充胰酶和控制糖尿病,。對于這種難以治療的疾病,，目前仍沒有確定的治療方法，也沒有任何有效的策略以防止疾病的進展,，比如內(nèi)分泌功能障礙,、外分泌不足或營養(yǎng)不良。調(diào)節(jié)腸道菌群或可稱為一種有潛力的策略,，以預(yù)防或延緩慢性胰腺炎患者代謝紊亂的發(fā)生,，比如糖尿病。

胰腺癌

胰腺癌的發(fā)病率一直在上升,，發(fā)病率增加的原因尚不完全清楚,，可能部分與胰腺癌已知的風(fēng)險因素的發(fā)病率增加有關(guān)，包括肥胖,、糖尿病和代謝綜合征,。眾所周知，肥胖和糖尿病與腸道菌群的改變有關(guān)，其中一些代謝后果可能部分通過腸道菌群得到調(diào)節(jié),。慢性胰腺炎也是胰腺癌發(fā)生的危險因素之一,，隨著病程的延長，其發(fā)病風(fēng)險逐漸增加,。由于腸道菌群失調(diào)被認為是導(dǎo)致慢性胰腺炎發(fā)生和進展的原因之一,，因此它也可能在胰腺癌的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。

腸道菌群失調(diào)可通過系統(tǒng)性機制促進多種類型癌癥的發(fā)生,，特別是通過影響癌前細胞和免疫細胞的代謝變化,。例如，腸道細菌代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸可以影響免疫細胞的代謝,。在結(jié)腸中,，產(chǎn)腸毒素的脆弱擬桿菌所產(chǎn)生的毒素具有致癌作用，可以直接作用于結(jié)腸細胞,，促進結(jié)腸腺瘤和結(jié)腸癌的發(fā)生,。與它們在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中的作用一致，腸道細菌也影響腫瘤治療的免疫反應(yīng),。一些研究表明,，腸道菌群組成影響患者對免疫檢查點抑制劑治療的反應(yīng)。

一些研究評估了微生物群落對胰腺癌發(fā)病機制的影響,。例如,，有研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者腸道中變形菌門、放線菌門,、梭桿菌門和疣微菌門細菌增加,。一些研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者的口腔菌群與對照組相比存在明顯差異,，胰腺癌患者的牙齦卟啉單胞菌水平明顯高于對照組,，最高濃度的牙齦卟啉單胞菌與胰腺癌風(fēng)險增加2倍相關(guān)。牙齦卟啉單胞菌也是牙周病的重要誘因,，可引起全身性炎癥,。其它研究也描述了胰腺癌患者和健康對照者之間發(fā)現(xiàn)的其它一些口腔微生物的差異。也有研究在人類胰腺癌的腫瘤微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)了來自腸道的細菌,。

但是,，這些只是簡單的病例/對照研究，尚不清楚這些微生物變化是導(dǎo)致疾病發(fā)病的原因還是僅僅是疾病所導(dǎo)致的后果,。研究人員通過使用一些會自發(fā)發(fā)生胰腺癌的基因改造的小鼠模型證實了腸道菌群在胰腺腫瘤發(fā)生中的作用,。給基因改造的自發(fā)性胰腺癌小鼠模型口服抗生素清除腸道菌群具有保護作用，可以阻止癌癥的進程,。當給它們重新定植胰腺癌小鼠的腸道細菌時,，這種保護作用被逆轉(zhuǎn),，癌癥進程加速。

腸道菌群的改變導(dǎo)致了腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的改變,。通過口服抗生素清除腸道微生物會導(dǎo)致免疫抑制性的腫瘤相關(guān)巨噬細胞減少,，而腫瘤保護性的腫瘤相關(guān)巨噬細胞增加，同時促進輔助性T細胞的分化和細胞毒性T細胞的激活,；通過重新定植胰腺癌小鼠的腸道微生物后,，這些變化也得到了逆轉(zhuǎn)。因此,，胰腺癌相關(guān)的腸道菌群可能導(dǎo)致先天性和適應(yīng)性免疫抑制,，從而促進癌癥進程。

同樣,，另一項研究發(fā)現(xiàn),，口服抗生素清除腸道細菌可以顯著減少胰腺癌細胞皮下注射小鼠模型和肝臟轉(zhuǎn)移小鼠模型的腫瘤負荷，然而清除腸道細菌并不能減少缺乏成熟的T細胞和B細胞的基因敲除小鼠的腫瘤生長,。進一步分析表明,，清除腸道細菌會導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)干擾素γ的T細胞顯著增加，而產(chǎn)IL-17A和IL-10的T細胞明顯減少,。因此，腸道菌群可能通過與免疫系統(tǒng)相互作用來調(diào)節(jié)癌癥進程,，調(diào)節(jié)腸道菌群可能成為一種新的免疫治療策略,。

腫瘤內(nèi)的細菌也會改變核苷類腫瘤化療藥物的代謝，比如吉西他濱,。在結(jié)腸癌模型中,，結(jié)腸腫瘤內(nèi)發(fā)現(xiàn)的細菌，比如γ-變形菌,，可以將吉西他濱轉(zhuǎn)化為無活性的形式,。吉西他濱也常用于治療胰腺癌，特別是胰腺導(dǎo)管腺癌,，在大多數(shù)胰腺癌患者的腫瘤內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了γ-變形菌的存在,，它們也可以把化療藥物吉西他濱滅活，幫助腫瘤抵御化療,。

胰腺癌被稱為癌中之王,，大部分被診斷為胰腺癌的患者存活不到5年，但是仍有少數(shù)幸運兒能生存更長時間,。最近,，美國的一項研究就發(fā)現(xiàn)，少數(shù)生存時間超10年的胰腺癌患者腫瘤中的微生物明顯更為多樣,，多樣性較高和較低的患者,，中位生存期可相差8年。長期生存的患者腫瘤中α-變形菌綱、鞘脂桿菌綱和黃桿菌綱較為豐富,，而短期生存患者中梭菌綱和擬桿菌綱占優(yōu)勢,，尤其是假黃色單胞菌、糖多孢菌和鏈霉菌在長期生存患者的腫瘤中明顯更多,。長期生存的患者腫瘤中,，細胞毒性的T細胞也明顯更多，且與假黃色單胞菌,、糖多孢菌和鏈霉菌呈正相關(guān),。因此，這些細菌可能通過促進細胞毒性的T細胞募集和激活而促進抗腫瘤免疫,。

腫瘤中的這些微生物也大多存在于腸道中,，而癌旁組織中不存在腸道微生物。在動物模型中,，通過糞菌移植可以影響胰腺腫瘤中的微生物,，增強抗腫瘤免疫，抑制胰腺癌的生長,。因此,，通過調(diào)節(jié)腸道菌群來改變胰腺腫瘤微環(huán)境，增強抗腫瘤免疫,，可能為胰腺癌的治療提供可能,。

總結(jié)

腸道菌群失調(diào)在胰腺疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，當然,，腸道菌群與胰腺疾病之間的關(guān)系還有很多信息等待著我們?nèi)グl(fā)掘,，但是目前的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)足以證明調(diào)節(jié)腸道菌群對胰腺疾病的治療具有重要價值。

• 腸道菌群失衡會增加腸道通透性,，可能導(dǎo)致細菌從腸道易位到胰腺,，增加胰腺感染的風(fēng)險，從而導(dǎo)致急性胰腺炎,；而急性胰腺炎會導(dǎo)致胰腺分泌的抗菌肽減少,，這會導(dǎo)致小腸細菌過度生長，進一步破壞腸道菌群平衡和腸道黏膜屏障的完整性,。

• 腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致慢性胰腺炎的代謝變化,，增加血漿內(nèi)毒素和血糖水平，降低血漿胰島素水平,；慢性胰腺炎由于外分泌功能不足會導(dǎo)致小腸細菌過度生長,，這同樣會增加腸道細菌易位到胰腺從而進一步增加胰腺炎癥的風(fēng)險。

• 腸道菌群可以易位至胰腺并促進炎癥的發(fā)生,，從而增加胰腺腫瘤發(fā)生的風(fēng)險,；同時,，腸道菌群的改變也會影響胰腺腫瘤內(nèi)的微生物，從而改變腫瘤免疫微環(huán)境,，影響腫瘤免疫治療和化療的反應(yīng)以及患者的生存時間,。

參考文獻：Akshintala, V. S., et al. (2019). "The Gut Microbiome in Pancreatic Disease." Clin Gastroenterol Hepatol 17(2): 290-295.