最近多個朋友跑來跟筆者說，又有延壽實驗在高影響因子學術期刊上發(fā)表了,，據說只要增加一個蛋白的量就能延壽30%,！蛋蛋掐指一算，這不是要我活到130歲,！超過120的極限了,？

嚇得筆者趕緊去看了一眼……哦，原來是線蟲中的實驗……白激動一場之后,，我們還是要來看看這個結果擴展到人類的可能性有多大呢,？

今天我們就來簡單講講這個實驗中過表達（增加蛋白質的表達量）的蛋白：p62,。

一、P62蛋白介紹

P62蛋白由SQSTM1基因編碼,，文獻中喜歡把它寫作p62/SQSTM1,，原名叫Sequestosome-1。P62蛋白是選擇性自噬【注1】的受體,，在細胞內充當泛素化蛋白【注2】與自噬體之間的“橋梁”,。

當應激壓力（比如細胞毒性條件）存在時，細胞內會產生錯誤折疊蛋白,，它們會被泛素化,，然后連接到p62蛋白上，進而被運往自噬體【注3】,，在與溶酶體融合后被降解,。

注：

1,、自噬分為兩種類型：一種是在營養(yǎng)不足時被激活的非選擇性自噬，其目的是在營養(yǎng)缺乏期間提供細胞內能量來源和合成代謝的基礎,；另一種是去除應激壓力下產生的廢物（如錯誤折疊的蛋白）的選擇性自噬，其需要“銜接子”（p62）將錯誤折疊的蛋白質和功能障礙的細胞器靶向自噬體,，同時正常功能的細胞成分會被保留下來,。

2,、泛素化修飾是蛋白質的一種降解途徑。

3,、LC3是構成自噬體膜的蛋白,，攜帶有泛素化蛋白的p62會與LC3結合，從而被自噬體包裹,，進入溶酶體被降解,。有關自噬的更過內容可以去后臺回復“自噬”。

錯誤折疊蛋白在胞內的積累會破壞蛋白質穩(wěn)態(tài),，這是衰老細胞的特征,。而p62蛋白通過促進選擇性自噬，將這些錯誤折疊的蛋白降解為可被回收利用的氨基酸,，來維持蛋白質穩(wěn)態(tài),。

另外，我們之前的文章中介紹過,，p62還是Nrf2信號的天然激活劑,，也就是說p62可以通過Nrf2來增加細胞的抗氧化能力。

除上所述,，對p62的研究發(fā)現,，它還可能參與有絲分裂、細胞分化,、細胞凋亡,、免疫反應過程，并調節(jié)鉀離子通道,。

在小鼠中,，隨著年齡的增長p62蛋白表達下降,。最近的發(fā)現表明，在人類中,，p62在神經退行性疾病,、癌癥、肥胖和其它與年齡相關的疾病中可能起著重要的作用,，有希望成為對抗衰老的新靶點,。

光說不練假把式，我們來看看靶向p62蛋白后的延壽效果吧,。

二,、改變p62蛋白表達后的延壽結果

目前已經在線蟲和果蠅中發(fā)現，增加p62蛋白的表達可以延長壽命,。（注意,！只是線蟲和果蠅哦,，我仿佛看到了老讀者的一臉冷漠）

不管不管，我們來看,，好的開始是成功的一半嘛~

1,、延長線蟲壽命

這篇最新發(fā)表在《自然·通訊》上的文章發(fā)現,，SQST-1（p62在線蟲中的同源蛋白）的過表達在不同組織中誘導選擇性自噬,，改善了神經元和腸道中的蛋白質穩(wěn)態(tài)，這使得線蟲的壽命延長了約30%（圖a）,。

圖b中可以看出,，SQST-1的延壽作用可以被“敲除UBA結構域（與泛素化蛋白相互作用的區(qū)域）”消除,。這表明SQST-1延長壽命的效應需要泛素化蛋白參與！

并且，在熱休克刺激（具有細胞毒性）條件下,，過表達SQST-1對延長線蟲壽命是必需的,。

這篇文章提示我們，在線蟲中過表達p62蛋白可以延壽,，且在細胞毒性條件下增加p62介導的選擇性自噬可能有益,，并可能抵消與年齡有關的神經退行性疾病。

2,、延長果蠅壽命

5個月前,，《細胞報告》發(fā)表了這篇文章,，發(fā)現過表達p62蛋白延長了中年果蠅的健康期和壽命。

也就是說在中年果蠅中上調p62蛋白質的表達量,，可以達到延年益壽的效果,，這一效應是通過促進自噬從而改善蛋白質穩(wěn)態(tài)，以及促進線粒體分裂和線粒體自噬從而改善線粒體功能來實現的。

在這項實驗中，研究人員通過定量PCR發(fā)現,，p62蛋白的轉錄水平在果蠅成年初期（0-30天）增加，但在中年（30天）之后,，p62的轉錄水平急劇下降,！

在發(fā)現p62轉錄水平的分水嶺之后，研究人員分別在成年初期和中年的果蠅中過表達了p62,，他們發(fā)現,，成年初期果蠅的壽命沒有變化，但雌性中年果蠅的壽命被顯著延長了……可惜的是,，在雄蠅中沒有觀察到延壽效應,，對不起了（誒？我為什么要說對不起,？）,。

也就是說，與線蟲中的結果不同,，在果蠅實驗中,，過表達p62蛋白只能延長中年雌性果蠅的壽命。

三,、改變p62蛋白表達的隱患

看起來不錯呀,，這個買賣可以接著做呀。不過在通過改變p62的表達來延壽的這條路上,，卻有一個大坑在等著我們,，那就是癌癥！

雖然p62蛋白可以通過促進選擇性自噬,，來防止遺傳毒性和致癌突變的積累,，從而發(fā)揮抑癌作用。然而在一些研究中卻發(fā)現p62有促癌的作用,。

研究表明,，上皮細胞中高水平的p62對誘導癌癥轉化是充分且必需的,。這一過程通過激活mTOR信號通路實現，與p62的自噬相關功能無關,。因此,，p62蛋白的促癌作用是獨立于選擇性自噬通路之外的。

除此之外，也有研究表明,，p62能夠加強乳腺癌轉移,。阻止p62的表達可減弱高度轉移性細胞的侵襲性，而在體外模型中,，過表達p62會促進非轉移性細胞的侵襲,。

同時，有研究在前列腺癌的成纖維細胞和肝細胞癌中觀察到了p62積累與c-myc（一個癌基因）表達之間的聯系,。

因此,，如何靶向p62還需要更多的研究,。不過，拋開p62,，選擇性自噬可能是一個更好的干預靶點,，而參與其中的哪些基因在抗衰中更適合就是下一個需要解決的問題。

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