文章來源：中華放射學(xué)雜志,2019,53(5): 431-434 作者： 林天燁 有慧 馮逢 金征宇
動脈自旋標(biāo)記（ASL）是一種利用動脈血液中的水分子作為內(nèi)源性對比劑實現(xiàn)腦血流成像的功能磁共振技術(shù)。2015,、2016年國際和國內(nèi)ASL專家共識的分別發(fā)布推動了ASL技術(shù)的發(fā)展和規(guī)范化應(yīng)用,，當(dāng)然ASL在技術(shù)層面和應(yīng)用過程中還面臨著許多挑戰(zhàn)，如標(biāo)記后延遲（PLD）和動脈通過時間（ATT）不匹配等,。共識后ASL的技術(shù)進展,，包括多期延遲ASL、長標(biāo)記ASL,、非空間選擇ASL等改進方案,，都針對上述問題進行優(yōu)化,。另外，ASL技術(shù)還可對血管結(jié)構(gòu)成像,、結(jié)合心動觸發(fā)和擴散加權(quán),，實現(xiàn)更廣泛、更準(zhǔn)確的成像功能,。 動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling,，ASL）MR技術(shù)，作為一種無創(chuàng)的MR灌注成像方法,，最初于1992年被提出[1],。20余年后，國際醫(yī)學(xué)磁共振學(xué)會灌注學(xué)組（Perfusion Study Group in International Society for Magnetic Resonance in Medicine）和歐洲動脈自旋標(biāo)記癡呆研究聯(lián)合會（European Consortium for ASL in Dementia,，EU-COST action,，ASL in dementia）共同起草發(fā)表了ASL灌注技術(shù)及應(yīng)用的推薦，規(guī)范了ASL技術(shù)在臨床應(yīng)用中的成像參數(shù)及圖像后處理方式,，顯著推動了該技術(shù)的發(fā)展[2],。2016年我國《動脈自旋標(biāo)記腦灌注MRI技術(shù)規(guī)范化應(yīng)用專家共識》也應(yīng)運而生[3]，提高了國內(nèi)學(xué)者對ASL技術(shù)的認(rèn)識,。隨著技術(shù)的進步,，ASL在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)用已不再局限于腦血流量（cerebral blood flow，CBF）的測量,，其特殊的成像原理還能反映腦血流灌注的過程,，實現(xiàn)腦血管成像等更廣泛的應(yīng)用。筆者在簡要回顧ASL技術(shù)基本原理及標(biāo)記類型的基礎(chǔ)上,，綜述上述專家共識發(fā)表后ASL相關(guān)技術(shù)及應(yīng)用的新進展,、在腦血流成像上面臨的挑戰(zhàn)及相應(yīng)的解決方案。一,、ASL基本原理,、標(biāo)記類型 ASL技術(shù)通過射頻脈沖激發(fā)血液中的水分子，對其進行'標(biāo)記',，使其成為內(nèi)源性對比劑,。一段時間后，被標(biāo)記的血液流入腦組織,，此時采集腦組織區(qū)域的圖像得到標(biāo)記像,。另在相同層面內(nèi)采集一次不施加脈沖的對照像。由于靜態(tài)組織的信號在兩次采集時不變,，將標(biāo)記像和對照像相減,，就去除了靜態(tài)組織的信號，剩余流入的標(biāo)記與未標(biāo)記動脈血液信號之差,。 ASL的標(biāo)記類型主要有3種：脈沖式ASL（pulsed ASL,，PASL）、連續(xù)式ASL（continuous ASL,，CASL）和準(zhǔn)連續(xù)式ASL（pseudo-continuous ASL,，PCASL）。綜合來看,，PCASL的信噪比及可重復(fù)性更高[2],。對于PCASL和CASL，標(biāo)記脈沖結(jié)束到成像開始采集的時間稱為標(biāo)記后延遲（post-labeling delay,，PLD）,；對于PASL，從應(yīng)用脈沖到采集圖像之間的時間稱為反轉(zhuǎn)時間（inversion time,，TI）,，其中標(biāo)記血流寬度（bolus width）為TI1，TI-TI1相當(dāng)于PCASL中的PLD[2],。
二,、ASL灌注成像面臨的挑戰(zhàn) 受試者血液從標(biāo)記層面流動到腦組織的時間稱為動脈通過時間（arterial transit time，ATT）,。ATT的長短取決于年齡,、不同的腦組織（灰質(zhì)、白質(zhì)）,、病理生理狀態(tài)等,。動脈血被標(biāo)記后信號受弛豫影響會持續(xù)衰減，PLD過長,，成像時血液與非標(biāo)記組織間信號差異過小,，信噪比明顯降低[4]。如果PLD<ATT,，圖像采集時部分標(biāo)記的血液未到達目標(biāo)成像組織,，CBF被低估，同時大量被標(biāo)記的血液還停留在血管中,，導(dǎo)致血管走行區(qū)出現(xiàn)高信號,，稱為動脈通過偽影（arterial transit time，ATA）,。雖然這種偽影會導(dǎo)致CBF定量不準(zhǔn)確,，但ATA能反映重要的血流動力學(xué)信息。Zaharchuk等[5]利用ATA的強度及分布對煙霧病患者的側(cè)支循環(huán)水平進行分級,，并以側(cè)支循環(huán)評價的金標(biāo)準(zhǔn)DSA為對照,，其報道的ATA診斷有無側(cè)支循環(huán)的敏感度及特異度分別達到0.83和0.82，且ATA診斷側(cè)支循環(huán)的一致性高于DSA,，一定程度上說明ATA是一種可操作性較強的側(cè)支循環(huán)評價手段,。既然ATA表現(xiàn)為低灌注區(qū)域的高信號,，CBF的空間變異系數(shù)（coefficient of variation，CoV）可作為該影像特征的一種數(shù)學(xué)表達方式,，研究表明CBF-CoV和ATT有很好的相關(guān)性[6],，在未行多PLD采集無法獲得ATT圖的情況下，作為ATT的間接反映,，CBF-CoV的臨床意義值得關(guān)注,，如頸動脈狹窄再通手術(shù)后CBF-CoV對腦過度灌注有一定的預(yù)測作用[7]。當(dāng)采用PCASL進行CBF定量時,，最理想的情況是PLD略長于最長的ATT值,，被標(biāo)記的血液在圖像采集前完全到達腦組織。對于大多數(shù)成年人,，2014年專家共識的推薦方案為PCASL單個PLD選擇2 000 ms[2],。此推薦策略立足于臨床，綜合考慮了可行性,、信噪比（signal-to-noise ratio,，SNR）及獲取CBF的準(zhǔn)確性，同時共識也指出了該方案存在的問題：既然ATT在不同患者間,，甚至是同一患者不同腦區(qū)之間都可能不同,，那么如何使PLD和個體化的ATT相匹配？這個問題成為近年來許多ASL改進方案的原動力,。
三,、ASL灌注成像改進方案 1．多期延遲ASL（multi-delay ASL）： 采用多個PLD或TI（以下統(tǒng)稱PLD）的ASL，稱為多期延遲ASL（multi-delay ASL）,，通過多個PLD計算獲得的ATT是重要的血流動力學(xué)信息,，可體現(xiàn)血流灌注的過程，間接反映代償程度及側(cè)支循環(huán),。在事先未知ATT的情況下,，PLD略長于ATT的理想設(shè)置是很難達到的。所以多PLD ASL較單PLD ASL的優(yōu)勢主要有兩個方面：（1）可獲得ATT,；（2）可根據(jù)ATT調(diào)整PLD,，從而準(zhǔn)確定量CBF。有學(xué)者通過兩個PLD（1.5和2.5 s）區(qū)分單側(cè)大腦中動脈中重度狹窄患者患側(cè)腦內(nèi)前向血流和逆向晚到血流,，并計算患側(cè)大腦中動脈供血區(qū)不同血流相對于對側(cè)PLD=2.5 s時CBF的比例,，從而量化側(cè)支血流[8,9]。但是這種直接用多個PLD重復(fù)采集的方法導(dǎo)致成像采集時間成倍增加,，較難在臨床中推廣應(yīng)用,。后來出現(xiàn)了基于Hadamard矩陣的時間編碼ASL（time-encoded ASL，te-ASL）[10,11,12]，通過將總標(biāo)記時間劃分成多個短標(biāo)記區(qū)塊時間,，PLD為某標(biāo)記區(qū)塊結(jié)束到圖像采集的時間,，明顯縮短了采集多個PLD的總時間，并且SNR不劣于傳統(tǒng)單PLD ASL,。利用時間編碼ASL,，可同時獲得ATT和CBF，而不增加采集時間,；也可以先通過低分辨率的時間編碼ASL快速測得ATT，再基于這個已知的ATT選取合理的PLD用于高分辨率的ASL獲得更準(zhǔn)確的CBF值[10],；也可以同時采集灌注和血管成像[13],。 在臨床應(yīng)用方面，多PLD ASL在慢性顱內(nèi)血管嚴(yán)重狹窄或閉塞性疾病,，如煙霧病中有顯著的優(yōu)勢[14,15],。由于病理性的血流緩慢，常規(guī)單PLD ASL獲得的CBF圖可能并不能真實反映這類患者的腦灌注,，延長PLD后,，側(cè)支循環(huán)代償良好的患者可以有接近正常的CBF。得益于技術(shù)改進采集時間縮短,，多PLD ASL在急性腦血管病中的應(yīng)用也見報道,，Wang等[16]比較了多PLD ASL（PLD=1.5、2.0,、2.5,、3.0 s，采集時間4.5 min）和動態(tài)磁敏感對比（dynamic susceptibility contrast,，DSC）MRI在急性大腦中動脈供血區(qū)梗死的患者中的應(yīng)用,，發(fā)現(xiàn)兩者所測得的CBF有很好的一致性。作為腦小血管病的生物學(xué)標(biāo)志物,，腦白質(zhì)的灌注水平受到越來越多的關(guān)注,，但是ASL準(zhǔn)確測量白質(zhì)灌注較困難，因為白質(zhì)的血流灌注明顯低于灰質(zhì)（約為灰質(zhì)CBF的1/3）,，且ATT長,，圖像SNR低，并且由于部分容積效應(yīng)灰白質(zhì)交界處的白質(zhì)信號容易受灰質(zhì)信號影響,。有學(xué)者曾嘗試用時間編碼ASL解決這一問題,，但所測得的白質(zhì)CBF和SNR僅略高于傳統(tǒng)ASL，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義[17],。因此,，ASL腦白質(zhì)CBF定量還需要進一步的技術(shù)突破。 2．長標(biāo)記ASL（long-label long-delay ASL）： 動脈血的T1弛豫時間是1.65 s,，如果PLD=4.0 s,，采集時約90%的標(biāo)記信號已經(jīng)丟失,，因此多PLD ASL中的長PLD采集到的信號強度低，SNR會明顯下降,。為削弱長PLD對SNR的影響,，可采用延長標(biāo)記時間（label duration，LD）的方法,，增加被標(biāo)記的水分子的數(shù)量,。延長LD后，為了控制采集成像時間在合理的范圍內(nèi),，可適當(dāng)降低平面內(nèi)分辨率,。Fujiwara等[18]比較了多個LD和PLD的參數(shù)組合在年輕人和老年人中的應(yīng)用效果，提出LD為3.5 s和PLD為2.0 s的組合在任何年齡段的臨床人群中都適用,，LD為3.5 s的灌注圖像相對于常規(guī)LD為1.5 s的圖像SNR加倍,。僅延長LD還不能解決煙霧病患者ATT異常延長的問題，于是又提出了長標(biāo)記長延遲ASL,，即同時增加LD和PLD,。Fan等[19]以15O-PET為金標(biāo)準(zhǔn)，比較了常規(guī)ASL（LD=1.5 s,，PLD=2.0 s,，采集時間4 min 42 s）、多期延遲ASL（LD=2.0 s,，5個PLD 0.7~3.0 s,，采集時間4 min 46 s）和長標(biāo)記長延遲ASL（LD=3.0 s，PLD=4.0 s,，采集時間5 min 6 s）在煙霧病患者中的應(yīng)用,，發(fā)現(xiàn)長標(biāo)記長延遲ASL和金標(biāo)準(zhǔn)測得的CBF一致性最高。 3．非空間選擇ASL（spatially non-selective ASL）： 近年來,，一種全新的標(biāo)記方式更新了我們對ASL最初的理解：自旋標(biāo)記基于動脈血的流速——速度選擇（velocity-selective ASL,，VS-ASL）[20]或者加速度——加速度選擇ASL（acceleration ASL，AccASL）[21],，而不是原來的標(biāo)記空間內(nèi)某一層面或容積,，故相對于原來的標(biāo)記方式（空間選擇性標(biāo)記），被稱為非空間選擇ASL,。非空間選擇ASL的標(biāo)記不受位置層面的限制,，在成像的范圍內(nèi)也有標(biāo)記，從原理上可以認(rèn)為延遲時間對灌注的影響在非空間選擇ASL中被明顯弱化,。進一步的優(yōu)化序列采用多個速度飽和模塊,，解決了速度選擇ASL SNR低的問題，并減少了靜脈的標(biāo)記信號[22]。加速度選擇ASL的SNR比速度選擇ASL更高[21],，并且從原理上認(rèn)為標(biāo)記信號的動脈成分更多,，目前加速度選擇ASL多應(yīng)用于MRA成像，將在下文ASL血管成像中詳述,。
四,、ASL血管成像 通過ASL實現(xiàn)MRA成像的方法很多，空間選擇和非空間選擇ASL均可,。目前報道中應(yīng)用前景較好的包括加速度選擇ASL MRA,、4D ASL MRA和血管選擇性ASL。 1．加速度選擇ASL MRA： 不依賴于個體化的ATT,，標(biāo)記和采集的時間間隔只取決于血液的T1弛豫時間,，其最大的特點是各級的動脈都可以顯示，尤其對于遠端小動脈及血液湍流血管的顯像更有優(yōu)勢[23,24],。在煙霧病患者中同時應(yīng)用TOF MRA和加速度選擇ASL MRA，發(fā)現(xiàn)TOF對近端動脈狹窄顯示更好,，而加速度選擇ASL MRA可顯示出更多的遠端血管以及側(cè)支循環(huán)[25],。并且加速度選擇ASL MRA對動脈的選擇性更好，可排除皮層靜脈的干擾[23,25],。 2．4D ASL MRA： 基于多個PLD的時間編碼ASL獲得的MRA[13,26],，在灌注成像的長PLD時間內(nèi)加入多個短標(biāo)記短PLD的高分辨率采集（第1次標(biāo)記時長為1 800 ms，實現(xiàn)灌注成像,，緊接著后6次130 ms的短標(biāo)記實現(xiàn)4D MRA血管成像）,，同時獲得灌注和血管成像，有效利用了時間,，并且血管成像具有動態(tài)效果,。臨床應(yīng)用方面，4D ASL MRA可用于硬膜動靜脈瘺的位置和引流靜脈的顯示,，研究表明與DSA有很高的一致性[27],。除形態(tài)學(xué)成像外，高時間分辨率的ASL MRA（<70 ms）還可以定量區(qū)分動靜脈畸形的供血動脈和引流靜脈成分,，此功能的重要意義在于評價動靜脈畸形的破裂風(fēng)險,，研究認(rèn)為病變內(nèi)引流靜脈/供血動脈構(gòu)成比低與高破裂風(fēng)險相關(guān)[28]。 3．血管選擇性ASL MRA： 可獲得仿DSA的單支血管顯影效果,，具體請見下文供血區(qū)ASL部分,。 近年來，隨著技術(shù)的發(fā)展,，ASL血管成像的時間,、空間分辨率都有很大提升，可覆蓋范圍增大，采集時間縮短,，臨床實用性的提高使其在一定程度上可以和傳統(tǒng)的TOF MRA優(yōu)勢互補,。
五、ASL的其他拓展技術(shù)及應(yīng)用 1．供血區(qū)ASL： ASL技術(shù)還可以選擇性標(biāo)記某一支供血動脈,，顯示其供血范圍,，即供血區(qū)ASL（territory ASL，t-ASL）,，或顯示血管形態(tài)（血管選擇性ASL MRA）,，此前能實現(xiàn)該成像效果的只有DSA。供血區(qū)ASL提出較早,，最初是通過PASL實現(xiàn)的,，但因其標(biāo)記難度高、SNR低等原因逐漸被兩種基于PCASL的方法取代,，即血管編碼PCASL（vessel encoded PCASL,，ve-PCASL）及超選擇性PCASL（super-selective PCASL，ss-PCASL）,。供血區(qū)ASL近年來的進展主要體現(xiàn)在臨床應(yīng)用方面,，包括監(jiān)測頸動脈狹窄患者頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)前后頸內(nèi)動脈供血區(qū)的變化[29]，提供顱內(nèi)動靜脈畸形動脈血供來源信息[30],，以及聯(lián)合TOF MRA更直觀地顯示腦膜瘤的血供,，指導(dǎo)臨床治療[31]。 2．心動觸發(fā)PCASL（cardiac-triggered PCASL）： ASL的SNR和可重復(fù)性除了受標(biāo)記的方式影響外,，可能還受一些生理因素的影響,，如心臟搏動周期，Li等[32]提出心臟觸發(fā)的PCASL可顯著提高信噪比,，減輕全腦灌注隨心動周期的波動,。 3．?dāng)U散加權(quán)PCASL（diffusion-weighted PCASL）： 擴散加權(quán)PCASL是將ASL和擴散加權(quán)成像整合，采集兩個b值（b=0,、50 s/mm2）的圖像,，利用標(biāo)記的水分子在毛細(xì)血管與組織內(nèi)的擴散速率不同區(qū)分兩者，這些信號的比值可反映血腦屏障的水交換速率[33],，應(yīng)用于血腦屏障通透性的研究,。 綜上所述，在ASL專家共識發(fā)表至今不到4年的時間里,，ASL技術(shù)又有了許多新的突破,，以及很好的臨床應(yīng)用思路，筆者希望上述對ASL技術(shù)進展及其應(yīng)用的總結(jié)梳理能對更加全面的理解ASL技術(shù)有所幫助,，使ASL技術(shù)更廣更深入地應(yīng)用在臨床及科研中,。
參考文獻（略） 
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