多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是成年人群體中最流行和最惡性的腦腫瘤,，并且預(yù)后非常差。目前,，針對膠質(zhì)瘤惡性生物表型探索其潛在的發(fā)病機理，尋找膠質(zhì)瘤進展中發(fā)揮關(guān)鍵作用的潛在靶點，是神經(jīng)腫瘤領(lǐng)域面臨的重要挑戰(zhàn)及研究熱點,。
近期,，中國科學院合肥腫瘤醫(yī)院在膠質(zhì)瘤研究領(lǐng)域取得新進展。合肥腫瘤醫(yī)院醫(yī)學病理部研究員方志友和副研究員陳學冉團隊篩選并發(fā)現(xiàn)了用于治療惡性膠質(zhì)瘤的關(guān)鍵小分子藥物,，相關(guān)成果以“Activation of JNK and p38 MAPK Mediated by ZDHHC17 Drives Glioblastoma Multiforme Development and Malignant Progression”為題,，發(fā)表在Theranostics上，并被選為當期雜志的封面文章,。
論文提到,，大概88%的神經(jīng)膠質(zhì)瘤都會表現(xiàn)出絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）通路發(fā)生了變化,，該通路調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)展和類型,。GBM即表現(xiàn)出高度的MAPK磷酸化（p-MAPK）。
同時,，p-MAPK異常表達是總體生存率低(OS)的一個重要的預(yù)后標志物,，并導(dǎo)致腫瘤治療對放療或廣譜抗腫瘤藥物替莫唑胺(TMZ)的耐藥性增加,。
然而，目前特定靶向MAPKs的抑制劑在膠質(zhì)瘤中的尚未看到治療效果。
研究團隊提到,，在維護神經(jīng)系統(tǒng)“穩(wěn)態(tài)”中，ZDHHC17（(Zinc-finger DHHC-type containing 17）與MAP2K4各自發(fā)揮著重要的作用,。但是,，當這兩者相遇時，將會獲得“致癌”的活性,。ZDHHC17與MAP2K4蛋白復(fù)合物,，將持續(xù)性激活JNKs和p38信號傳導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄活性。最終,，導(dǎo)致膠質(zhì)瘤的發(fā)生及惡性發(fā)展,。
針對上述現(xiàn)象，研究團隊分析了ZDHHC17與MA2K4蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)特征,，并利用MAPK抑制劑化合物庫,，篩選得到Genistein藥物。
研究發(fā)現(xiàn),，該藥物不僅可以有效地抑制ZDHHC17與MAP2K4的結(jié)合和JNKs,、p38信號傳遞，還可以顯著地阻斷膠質(zhì)瘤細胞的增殖與侵襲等惡性行為的發(fā)展,。該項工作,，不僅揭示了膠質(zhì)瘤發(fā)生的根源，還為治療膠質(zhì)瘤,、預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)提供了新思路,。