病例提供者：上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 嚴(yán)率

簡要病史

• 患者,，女性，62歲,，糖尿病病程20余年,。

  
  

• 曾先后服用格列喹酮、二甲雙胍,、阿卡波糖口服降糖藥物治療,，空腹血糖8~9 mmol/L，餐后2 h血糖波動在13~14 mmol/L ,。

  
  

• 10年前因腎積水行手術(shù)治療時,，改胰島素QID皮下注射控制血糖。

  
  

• 目前使用門冬胰島素+地特胰島素44 U/d,，空腹血糖9 mmol/L左右,，餐后2 h血糖14 mmol/L左右,。

  
  

• 近2年體重增加10kg，病程中無酮癥酸中毒,、高滲性昏迷及低血糖發(fā)作史,。手足麻木刺痛感3年，慢性乙肝病史30余年,。

查體

BP 133/86mmHg,，BMI 25.03 kg/m²，腰/臀 0.87,。雙側(cè)踝反射消失,。

輔助檢查

• 血常規(guī)、肝腎功能正常,。TC 4.01 mmol/L,，TG 0.83 mmol/L，LDL-C 2.36 mmol/L,，HDL-C 1.08 mmol/L,。

• 饅頭餐試驗及同步C肽釋放試驗

  
  

• GA 23.0%,，HbA1c 7.8%,；ICA、IAA,、IA-2A ,、GADA陰性；乙肝定量：HBsAg 1.71(+) IU/ml,，HBcAb 7.61(+) IU/ml ,， HBseAb 0.07(+) IU/ml ，HBV-DNA 陰性,。

• 24小時尿蛋白測定： 24小時尿白蛋白22.60 mg/24h,，尿白蛋白/尿肌酐21.4 μg/mg ；眼底檢查未見異常,；動脈彩超：雙側(cè)頸動脈硬化伴左側(cè)斑塊形成,；雙側(cè)下肢動脈硬化伴斑塊形成；神經(jīng)傳導(dǎo)速度：雙側(cè)正中神經(jīng)損害,。

診斷

• 2型糖尿病

糖尿病周圍神經(jīng)病變

動脈粥樣硬化癥

• 慢性乙型肝炎

治療方案調(diào)整及療效

• 治療經(jīng)過

• 出院后3個月饅頭餐試驗及同步C肽釋放試驗

• 體重下降2 kg,，BMI 24.31 kg/m²

治療總結(jié)

• 患者具有如下特點：

  糖尿病病程長,；常規(guī)口服降糖藥物及胰島素治療血糖控制不佳；胰島功能欠佳，儲備功能可,；胰島素治療后體重增加明顯,。

• 調(diào)整治療方案后患者：

  血糖控制達(dá)標(biāo)且平穩(wěn)；逐漸停用胰島素且胰島素促泌劑減量,；胰島功能改善,；體重得到控制且有所下降；口服藥物簡便,，患者依從性高,。

治療分析

1. 正常情況下，胰島β細(xì)胞量處于動態(tài)平衡,。2012年Accili等提出,，β細(xì)胞去分化是導(dǎo)致β細(xì)胞功能衰竭的主要機制。臨床薈萃分析表明,，DPP-4抑制劑西格列汀改善β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo),。

數(shù)據(jù)來源：Riche DM, et al. Am J Med Sci. 2009;337(5):321-328.

西格列汀除改善β細(xì)胞功能外,，還通過提高活性腸促胰島激素的水平增加胰島素的釋放并降低胰高血糖素水平,，減少肝糖產(chǎn)生。

2. 二甲雙胍主要通過改善胰島素抵抗來發(fā)揮作用,，此外還可直接作用于肝臟,，減少肝糖輸出。二甲雙胍聯(lián)合西格列汀,，機制互補,，能夠全面覆蓋2型糖尿病發(fā)病的三個核心因素，同時還有協(xié)同升高活性腸促胰激素水平以增效的作用,。

3. 一項多中心,、隨機、雙盲平行分組研究顯示,，T2DM患者在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用每日1次西格列汀100 mg或安慰劑治療24周,。結(jié)果顯示,，西格列汀+二甲雙胍顯著改善中國T2DM患者的血糖控制,。

圖片來源：Yang W, et al. J Diabetes. 2012 Sep;4(3):227-37.

4. 長期觀察性研究顯示,，與二甲雙胍+磺脲類相比,，二甲雙胍+西格列汀更能長期有效控制血糖，且不增加BMI,。提示,，西格列汀在與二甲雙胍的聯(lián)用中優(yōu)于磺脲類。證據(jù)還顯示，加用西格列汀降2hPG及降HbA1c的效果,，均優(yōu)于阿卡波糖,，且胃腸道耐受性更優(yōu)。提示,，西格列汀在與二甲雙胍的聯(lián)用中優(yōu)于阿卡波糖,。

5. 糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險升高，是患者致病和致死的首要原因,。有力研究證明,，長期血糖控制有益于降低2型糖尿病患者遠(yuǎn)期的微血管并發(fā)癥風(fēng)險。同時,，F(xiàn)DA要求,，降糖藥物必須具有心血管安全性才可使用。

6. TECOS研究顯示,，西格列汀在心衰高風(fēng)險,、老年人、慢性腎功能不全患者中均具有良好的心血管安全性,，同時,，對T2DM伴心血管疾病的女性患者可能存在心血管保護(hù)作用。

病歷小結(jié)

• DPP-4抑制劑針對糖尿病發(fā)病機制在體內(nèi)發(fā)揮多重生物學(xué)效應(yīng),，即可改善胰島功能又可增加胰島素敏感性,；

  
  

• DPP-4抑制劑聯(lián)合其他口服降糖藥物治療能有效且平穩(wěn)降糖；

  
  

• DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療可控制體重,，改善胰島素抵抗,。

專家點評

顧鳴宇,，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師,，畢業(yè)于上海醫(yī)科大學(xué)。專業(yè)方向：甲狀腺疾病,，妊娠糖尿病,。目前擔(dān)任科室教學(xué)主任、醫(yī)療組長,、?？埔?guī)培組長。中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會肝病與代謝學(xué)組委員,，上海市醫(yī)學(xué)會糖尿病?？品謺谄邔梦瘑T會胰島素抵抗學(xué)組組員，上海市醫(yī)學(xué)會糖尿病?？品謺诰艑梦瘑T會甲狀腺學(xué)組組員,。

本例患者的治療經(jīng)歷在2型糖尿病患者中還是很有代表性的,。首先，該患者糖尿病病程長,，使用過多種降糖藥物效果不佳,，因手術(shù)改為胰島素四針強化治療后血糖控制仍不理想，并且體重出現(xiàn)明顯增加,；其次,，患者的胰島β細(xì)胞功能基礎(chǔ)值雖然偏低，但刺激后仍有一定的釋放高峰,，提示儲備功能尚可,；最后，在并發(fā)癥方面有周圍神經(jīng)病變及動脈粥樣硬化,，但未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的糖尿病慢性并發(fā)癥,，也無肝、腎功能異常等合并癥,。因此,，予以該患者胰島素的強化治療是沒有必要的，不僅會加重體重增加帶來的一系列不利因素,，也不能避免胰島素強化治療可能造成的低血糖情況,。而體重增加和低血糖是糖尿病治療達(dá)標(biāo)的兩大制約，也是導(dǎo)致糖尿病心腦血管事件的重要因素,。所以,，針對此患者的藥物治療原則應(yīng)為：平穩(wěn)降糖、減輕體重,、改善胰島β細(xì)胞功能,，最后達(dá)到減少糖尿病的慢性并發(fā)癥，特別是心腦血管并發(fā)癥的目的,，也是我們2型糖尿病的三級預(yù)防目標(biāo),。

針對上述情況，本患者可停用胰島素強化治療,，改為基礎(chǔ)胰島素的補充治療,，同時聯(lián)合口服降糖藥物?？诜堤撬幬锏倪x擇首先考慮以保護(hù)胰島β細(xì)胞功能,、增加胰島素敏感性、減少體重為主,。所以口服降糖藥物以二甲雙胍和西格列汀為主,。雙胍聯(lián)合西格列汀不僅在機制上互補、同時兼顧了空腹和餐后血糖的控制,，并且尚有控制體重,、增加胰島素的敏感性、低血糖風(fēng)險低,、服用方便的優(yōu)勢,。治療初期由于患者β細(xì)胞功能欠佳，可聯(lián)合胰島素促泌劑,，本案例選擇了格列奈類藥物,，可避免磺脲類藥物的心血管負(fù)性作用，并可改善胰島素第一時相的分泌,。不過,，我們也看到隨著治療時間的延長，胰島素敏感性的增加,，胰島β細(xì)胞的逐漸恢復(fù),，基礎(chǔ)胰島素及胰島素促泌劑即使逐漸減少也能達(dá)到平穩(wěn)降糖的作用。

通過本病例,，我們可以發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病的治療中不再是單純的血糖控制為主,。在兼顧血糖的達(dá)標(biāo)下，降糖機制的互補,、體重的控制,、低血糖的風(fēng)險、心腦血管的風(fēng)險等級以及服藥的便捷性都是我們需要考慮的因素,。而雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑無疑可以滿足以上要求,，不啻為一種1+1>2的優(yōu)選治療方案。