內(nèi)鏡下食管胃結(jié)合部的辨認(rèn)1A:正常食管和胃黏膜,；

1B: Barrett食管（箭頭為柵欄狀血管止點(diǎn)）,；

1C:胃黏膜縱行皺褶消失（箭頭為柵欄狀血管止點(diǎn)）；

1D:柵欄狀血管消失（箭頭為胃黏膜縱行皺褶起點(diǎn)）

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所胃腸腫瘤中心 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

在胃癌發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)下降趨勢(shì)的背景下,，食管胃結(jié)合部腺癌（adenocarcinoma of the esophagogastric junction, AEG）的發(fā)病率卻在世界范圍內(nèi)逐年增高,，成為近年來消化腫瘤領(lǐng)域的關(guān)注熱點(diǎn),。隨著不同專業(yè)方向的深入、交叉及融合,，AEG的相關(guān)理念在不斷地變遷及更新,，本文旨在從腫瘤外科角度對(duì)AEG的相關(guān)基本概念進(jìn)行辨析。

近30年,，AEG的發(fā)病情況在歐洲、北美洲以及東亞地區(qū)均呈現(xiàn)逐漸增高趨勢(shì),。荷蘭的研究顯示,在19年時(shí)間跨度里,，男性AEG發(fā)病率由2-4/10萬增至4-8/10萬；英國的研究顯示,，在1984—1993年期間其AEG在胃癌中的比例由29.1%升至52.2%,；美國SEER數(shù)據(jù)庫顯示自1970年始AEG的發(fā)病率增高了2-5倍，尤其以男性為主,；日本胃癌協(xié)會(huì)和食管癌協(xié)會(huì)的聯(lián)合調(diào)查研究顯示,，660個(gè)中心在2001—2010年之間，AEG的年均手術(shù)例數(shù)由不足150例逐年增加至320例,。日本國立癌癥中心的資料顯示,，AEG在胃癌中的比例在40年間由2-3%升至10.0%；我國的AEG發(fā)病趨勢(shì)同樣如此,，華西醫(yī)院的大樣本回顧性研究顯示,，1988—2012年間，AEG比例由22.3%增至35.7%,。甚至在AEG傳統(tǒng)高發(fā)地區(qū),，AEG的發(fā)病率依舊呈現(xiàn)逐年增高的趨勢(shì)。

AEG的發(fā)病機(jī)制及高危因素與傳統(tǒng)遠(yuǎn)端胃癌存在顯著差異,。其高危因素主要包括肥胖,、高體重指數(shù)、食管胃返流性疾病以及吸煙,。在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)還可能與低維生素?cái)z入和不良飲食習(xí)慣有關(guān),。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療概念的提出及分子診斷水平的提高，AEG的分子分型特點(diǎn)及其與胃癌,、食管腺癌的關(guān)系也得到了廣泛的關(guān)注,。其中最有意義的研究來自腫瘤基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas, TCGA）研究小組，他們相繼對(duì)胃癌和食管癌進(jìn)行了基因組學(xué)研究,，并提出了四種基因分型,，即EBV感染相關(guān)型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型,、基因組穩(wěn)定型及染色體不穩(wěn)定型,。研究結(jié)果顯示,食管腺癌以染色體不穩(wěn)定型為主,，占95 .9%；而胃腺癌中該型僅占52 .4%,；AEG則介于兩者之間,，比例為84 .8%。研究還發(fā)現(xiàn)隨著AEG解剖位置的下移,，該分型的比例也逐漸降低,。這個(gè)梯度變化在基因組學(xué)水平提示了AEG正是食管腺癌向胃腺癌梯次演變的過渡型腫瘤，間接印證了“Barrett食管及食管下段腺癌起源于該區(qū)域殘留的胚胎期胃黏膜細(xì)胞”的學(xué)說,，也預(yù)示了其復(fù)雜的致病機(jī)制,。

AEG起源自食管與胃的移行區(qū)域,，稱為EGJ,，其具有非常鮮明的特點(diǎn)。組織學(xué)上,，EGJ是由食管鱗狀上皮向賁門腺柱狀上皮過渡的區(qū)域,，在此區(qū)域通常存在一個(gè)顯見的鱗柱交界線（squamocolumnar junction, SCJ），也稱“Z線”或“齒狀線”,，是兩種上皮截然的分界線,，因此也常常被認(rèn)為是食管胃交界的標(biāo)志，而這正是很多臨床工作者對(duì)EGJ最大的誤解,。在食管和胃黏膜正常時(shí),，SCJ與EGJ可能處于同一水平，但當(dāng)存在Barrett食管時(shí),，食管下段的黏膜可能被柱狀上皮覆蓋，SCJ向口側(cè)移動(dòng),，此時(shí)SCJ與EGJ并不處于相同位置,。

作為解剖結(jié)構(gòu)，真正的EGJ是由解剖學(xué)來確定的,，食管下括約肌被認(rèn)為是食管的止點(diǎn),，也是EGJ的標(biāo)志。但研究發(fā)現(xiàn)并不存在這一實(shí)體解剖結(jié)構(gòu),，食管下括約肌其實(shí)是指食管末端的一段高壓區(qū)域,，該區(qū)域的存在起到了生理性區(qū)分食管腔和胃腔的功能，因此而得名,。同時(shí)該區(qū)域的食管黏膜存在柵欄狀血管（lower esophageal palisade vessels, LEPV）,，該血管發(fā)自黏膜下層，穿過黏膜肌層分布于黏膜固有層是該區(qū)域食管黏膜的特征,，該特征受黏膜層變化的影響?。ū热鏐arrett食管）,，因此LEPV的止點(diǎn)被認(rèn)為是確定EGJ最好的解剖標(biāo)志。另外,，胃黏膜皺褶的結(jié)構(gòu)確保了胃具有容受性擴(kuò)張的生理功能,，也是胃黏膜區(qū)別于食管黏膜的特點(diǎn)，該特點(diǎn)也常被用來確定EGJ的位置,，即胃黏膜縱行皺褶的起點(diǎn)可以被認(rèn)為是EGJ,。

EGJ的臨床辨認(rèn)是AEG診斷的關(guān)鍵,，其涉及到AEG的臨床分型,、甚至治療策略的制定。

1.內(nèi)鏡辨認(rèn)：內(nèi)鏡被認(rèn)為是EGJ最佳的辨認(rèn)手段,，在正常的食管和胃黏膜狀態(tài)下,，LEPV及胃縱行皺褶清晰可見，LEPV的止點(diǎn)和胃黏膜皺褶起點(diǎn)處于同一水平,，這個(gè)位置就是EGJ,。當(dāng)存在Barrett食管時(shí)，SCJ向口側(cè)移動(dòng),，但是LEPV及胃黏膜縱行皺褶不發(fā)生移動(dòng),，依舊處于同一水平；當(dāng)存在局部病變時(shí),，胃黏膜縱行皺褶或LEPV不能清晰顯示,，這時(shí)就只能采用單一的辨認(rèn)標(biāo)志。

3 .大體標(biāo)本辨認(rèn)：食管管腔與胃腔自然連接,，胃底穹隆部與食管壁形成夾角,，稱為His角。His角提示著食管的中止與胃的起始,，被認(rèn)為是大體標(biāo)本上辨認(rèn)EGJ的標(biāo)志,。

因?yàn)锳EG處于食管胃的移行區(qū)域,，EGJ是其最為恒定的解剖標(biāo)志,，所以各臨床分型均以EGJ為參照進(jìn)行劃分，但目前尚無統(tǒng)一的分型方法,。AEG分型系統(tǒng)的繁雜也反映出該疾病依舊存在諸多爭(zhēng)議之處,。

1.Nishi分型：Nishi分型是日本癌研醫(yī)院的西滿正（Nishi Mitsumasa）教授于1973年提出，并以他的姓氏命名的AEG臨床分型 ,。該分型是指腫瘤中心點(diǎn)位于EGJ遠(yuǎn)端和近端2 cm以內(nèi)的腫瘤,，目前被日本胃癌協(xié)會(huì)和食管癌協(xié)會(huì)所采納。在組織學(xué)上Nishi分型也存在合理性,。根據(jù)研究顯示,，EGJ遠(yuǎn)端和近端2 cm范圍內(nèi)的黏膜主要被覆賁門腺體,，以分泌中性黏液為主，該腺體與食管鱗狀上皮迥異,，與遠(yuǎn)端胃黏膜腺體也明顯不同,，因此將該區(qū)域內(nèi)發(fā)生的惡性腫瘤獨(dú)立于食管癌與胃癌提出是合理的。

從外科角度出發(fā),，Nishi分型又根據(jù)腫瘤的主體位置將AEG分為以下5型,，即：E型（腫瘤全部位于EGJ食管側(cè)）、EG型（腫瘤主體位于EGJ食管側(cè)）,、E=G型（腫瘤平均分布在EGJ食管側(cè)及胃?jìng)?cè)）,、GE型（腫瘤主體位于EGJ胃?jìng)?cè)）、G型（腫瘤全部位于EGJ胃?jìng)?cè)）,。該分類方法更多是基于淋巴引流的考量,，對(duì)于淋巴結(jié)清掃范圍有一定的臨床指導(dǎo)意義。在日本胃癌治療指南中,，對(duì)進(jìn)展期的E,、EG、E=G型的AEG均建議進(jìn)行食管膈肌裂孔及下縱隔淋巴結(jié)的清掃 ,，即是該分類方法的臨床價(jià)值體現(xiàn),。

2.Siewert分型：Siewert分型包含了EGJ遠(yuǎn)端和近端5cm范圍內(nèi)的腫瘤。根據(jù)腫瘤中心點(diǎn)距離EGJ的距離,，將AEG分為SiewertⅠ型（EGJ近端1~5 cm范圍內(nèi)）,，Siewert Ⅱ型（EGJ近端1cm~遠(yuǎn)端2 cm范圍內(nèi)）以及Siewert Ⅲ型（EGJ遠(yuǎn)端2~5 cm范圍內(nèi)）。該分型分別在1995年舉辦的第7屆國際食管疾病協(xié)會(huì)和1997年舉辦的第2屆國際胃癌大會(huì)的共識(shí)會(huì)議中得到批準(zhǔn),，由此得到了廣泛的國際認(rèn)可,。

與Nishi分型強(qiáng)調(diào)AEG的“純粹”不同，Siewert分型則強(qiáng)調(diào)AEG的“包容并蓄”,，它在其內(nèi)包含了“Barrett食管癌”,、“真賁門癌”以及“賁門下癌”，在發(fā)病機(jī)制上也具有合理性,。Siewert分型的初衷就是希望借助這種基于發(fā)病機(jī)制的分型來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。在后續(xù)的研究中,，Siewert分型也被證實(shí)具有相當(dāng)?shù)呐R床意義,。

3．世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）定義

WHO于2000年發(fā)布的腫瘤分類白皮書中將AEG定義為“任何跨越EGJ的腺癌，無論腫瘤主體位于何處,，均可稱為AEG,。該定義推出后并未取得廣泛的認(rèn)可和使用，筆者認(rèn)為可能的原因在于其定義中過于強(qiáng)調(diào)腫瘤需要“跨越”EGJ,，而對(duì)其他條件限定不足,。這樣該定義就淪為了一個(gè)“唯EGJ”論的概念,，而忽略了其獨(dú)特的病理機(jī)制。如果遇到特殊情況就很難解釋,，例如,，彌漫型胃癌侵犯EGJ是否可以算做AEG呢？

4.美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer, AJCC）分期：AJCC癌癥分期系統(tǒng)是國際上使用最為廣泛的預(yù)后預(yù)測(cè)工具,。2017年發(fā)布的胃癌分期（第8版）較前一版本有了諸多重大更新 ,。其中之一就是調(diào)整了適用于食管癌分期系統(tǒng)的AEG解剖范圍，由第7版的“腫瘤中心點(diǎn)距EGJ5 cm以內(nèi)的近端胃,，同時(shí)侵犯EGJ”變更為第8版的“腫瘤中心點(diǎn)距EGJ 2 cm以內(nèi)的近端胃,，同時(shí)侵犯EGJ”。由此可見胃癌分期系統(tǒng)和食管癌分期系統(tǒng)對(duì)AEG的“爭(zhēng)奪”得到了再平衡,，在這次的版本更新中胃癌分期系統(tǒng)“收復(fù)了部分失地”,。

因?yàn)槲赴┖褪彻馨┰趐T4a分期上的較大差異，適用于食管癌分期系統(tǒng)的AEG由“EGJ遠(yuǎn)端5 cm”退縮至“EGJ遠(yuǎn)端2 cm”具有理論和實(shí)踐基礎(chǔ),，因?yàn)檫@部分腫瘤在理論上都存在漿膜結(jié)構(gòu),。AJCC分期系統(tǒng)并未對(duì)AEG概念的界定及理論依據(jù)做出說明，而是默認(rèn)沿用了Siewert教授提出的概念,。

5． 食管胃結(jié)合部腺癌外科治療中國專家共識(shí)定義：2018年發(fā)表的AEG外科治療共識(shí)是我國第一部針對(duì)AEG,，并由腹部外科和胸部外科專家共同參與制定的共識(shí)性指南 。該共識(shí)中的建議均是基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)產(chǎn)生,，并提供證據(jù)級(jí)別,、推薦強(qiáng)度以及專家贊同率，有利于臨床工作者的自行研判,。

該共識(shí)首先對(duì)AEG的定義進(jìn)行了明確,，結(jié)合Siewert分型和WHO定義，中國專家共識(shí)提出AEG定義為：腫瘤中心處于食管胃解剖交界上下5 cm區(qū)間以內(nèi)的腺癌,，并跨越或接觸食管胃結(jié)合部,。這一定義較以往更加強(qiáng)調(diào)EGJ的辨認(rèn)，同時(shí)從臨床實(shí)踐角度出發(fā),，將爭(zhēng)議不大的近EGJ腫瘤（如單純食管下段癌和單純賁門下癌）排除出AEG的定義,，使得AEG的概念更具有針對(duì)性。另外,，共識(shí)建議中文名稱的統(tǒng)一化,，建議使用“食管”而非“食道”，使用“結(jié)合部”而非“交界部”,、“結(jié)合處”,、“連接處”等。對(duì)于臨床分型，中國共識(shí)依舊推薦使用Siewert分型,，腫瘤分期推薦使用AJCC第8版分期系統(tǒng),。

AEG作為腫瘤外科經(jīng)久不衰的熱點(diǎn)話題業(yè)已得到廣泛的討論和研究,?；谘C醫(yī)學(xué)以及分子生物學(xué)的研究結(jié)果，學(xué)者們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到AEG本身就是一個(gè)處于食管胃移行的狹小區(qū)域內(nèi),，但卻富含變化的腫瘤群體集合,。采用單一手段、固定視角將無法對(duì)AEG進(jìn)行全面的認(rèn)知,。我們期待未來的研究團(tuán)隊(duì)通過多專業(yè)協(xié)作,、多角度深入對(duì)AEG進(jìn)行更為全面的研究。

參考文獻(xiàn)（略）