第12屆亞太多發(fā)性硬化治療和研究委員會(huì)年會(huì)（PACTRIMS 2019）于2019.11.13-15在新加坡舉行,，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院施福東教授及日本國(guó)立神經(jīng)科學(xué)研究所Takashi Yamamura教授等眾多專家對(duì)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）的發(fā)病機(jī)制及治療新方案進(jìn)行了闡述,。

清除B細(xì)胞or調(diào)節(jié)B細(xì)胞功能

B細(xì)胞消耗療法被嘗試用于治療NMOSD,，如靶向CD20、CD19治療,。

然而,，研究表明，漿母細(xì)胞即CD19intCD20?CD27+CD38+ B細(xì)胞亞群是產(chǎn)生水通道蛋白4抗體（AQP4-IgG）的主要來源，由于這群細(xì)胞是CD20?,，因此不會(huì)受到靶向CD20抗體的影響,，這也是有些患者盡管接受靶向CD20治療仍有復(fù)發(fā)的原因^[1]。

與CD20靶向治療相比,，CD19靶向治療擴(kuò)大了細(xì)胞耗竭的窗口^[2],。不過，文獻(xiàn)報(bào)道,，CD19靶向治療存在一些潛在問題,，例如使保護(hù)性體液免疫和宿主對(duì)病原體和腫瘤的防御減弱，使疫苗的獲得性適應(yīng)性免疫減弱等^[3],。此外,，CD19靶向治療在一定條件下也降低了B細(xì)胞激活的閾值，這可以增強(qiáng)B細(xì)胞的激活,，甚至加劇自身免疫^[2],。

不僅如此，B細(xì)胞消耗治療也會(huì)影響具有免疫抑制潛力的B細(xì)胞,，這也解釋了B細(xì)胞消耗治療期間報(bào)道的一些罕見自身免疫性病例^[2],。因此，在NMOSD治療中應(yīng)更關(guān)注調(diào)節(jié)B細(xì)胞的功能（比如IL-6受體通路）,，而不是單純清除B細(xì)胞,。

研究者發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型中,，B細(xì)胞消耗療法僅改善具有野生型B細(xì)胞的小鼠的病情,，對(duì)具有IL-6缺陷B細(xì)胞的小鼠無(wú)顯著療效，證實(shí)了IL-6在EAE的發(fā)病中起到重要作用^[4],。而且,，研究表明，漿母細(xì)胞的存活依賴于IL-6,，阻斷IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可降低漿母細(xì)胞的存活,、減少AQP4-IgG的產(chǎn)生^[1]。

何為IL-6,？與NMOSD有何關(guān)聯(lián),？

IL-6是一種典型的維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的細(xì)胞因子，可由活化T細(xì)胞和B細(xì)胞,、單核/巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞,、成纖維細(xì)胞,、間葉細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生^[4-7]。當(dāng)體內(nèi)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)被感染或組織損傷破壞時(shí)，IL-6立即產(chǎn)生,，并通過激活急性期反應(yīng)和免疫反應(yīng)起到宿主防御作用,。然而，IL-6過度持續(xù)合成對(duì)急性全身炎癥反應(yīng)綜合征和慢性免疫介導(dǎo)疾病都會(huì)產(chǎn)生病理影響^[5],。

近期研究表明,，NMOSD患者的血清和腦脊液中IL-6水平升高，尤其是在復(fù)發(fā)期間,，并且與病情的活動(dòng)性和AQP4-IgG滴度相關(guān),，提示IL-6在NMOSD的發(fā)病機(jī)制中具有一定作用，可作為NMOSD的治療靶點(diǎn)^[8-11],。

IL-6具有重要生物學(xué)活性,，參與多種免疫活動(dòng)

IL-6對(duì)炎癥、免疫反應(yīng)和造血具有多效性影響,，參與B細(xì)胞自身抗體的產(chǎn)生,、T細(xì)胞的活化、巨核細(xì)胞的成熟,、肝細(xì)胞急性期蛋白的產(chǎn)生（如CRP）等^[5],。IL-6表達(dá)異常是多種自身免疫性炎癥性疾病發(fā)生發(fā)展的原因之一^[7]。

1.  IL-6上調(diào)Th17/Treg平衡

在獲得性免疫反應(yīng)中,，IL-6可以調(diào)節(jié)na?ve CD4+ T細(xì)胞分化方向,，抑制由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）誘導(dǎo)的向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的分化，促進(jìn)向輔助性T細(xì)胞17（Th17）的活化,，導(dǎo)致Th17/Treg比例上調(diào),，平衡破壞，進(jìn)而促進(jìn)各種自身免疫性和慢性炎癥性疾病的發(fā)展^[4,5],。此外,，IL-6還可以促進(jìn)濾泡輔助性T細(xì)胞（TFH）分化以及IL-21的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)免疫球蛋白（Ig）的合成^[4,5],。

2. 促進(jìn)B細(xì)胞靶向分化及漿母細(xì)胞分泌AQP4

證據(jù)表明,，IL-6分泌是自身免疫性疾病中B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)發(fā)病機(jī)制的主要機(jī)制^[12]。IL-6最初被鑒定為B細(xì)胞刺激因子2（BSF-2）,，可促進(jìn)活化的B細(xì)胞分化為產(chǎn)生Ig的漿細(xì)胞^[7],。2015年，Li等描述了一種新的人類B細(xì)胞亞群,，其特征是表達(dá)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子和大量產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子IL-6和腫瘤壞死因子^[13,14],。IL-6能促進(jìn)漿母細(xì)胞的存活，漿母細(xì)胞可產(chǎn)生自身抗體,，例如視神經(jīng)脊髓炎（NMO）患者的AQP4^[7,15],。

3. IL-6增加血腦屏障的通透性

IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能通過與血腦屏障上其他類型細(xì)胞相互作用而影響粘附分子的表達(dá),，從而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎癥中發(fā)揮作用^[16]。既往研究也表明,，IL-6不僅可以在體外誘導(dǎo)BBB的破壞^[17],，也可以在體內(nèi)影響B(tài)BB的發(fā)育和生理功能^[18]。

4.IL-6促進(jìn)CNS內(nèi)炎癥反應(yīng)及脫髓鞘變化

此外,，2000年,，Brunello等發(fā)現(xiàn)，在BBB即使沒有嚴(yán)重破壞的情況下,，IL-6/sIL-6R（可溶性IL-6受體）仍然可以透過血腦屏障導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞足突腫脹,，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）內(nèi)炎癥反應(yīng)及脫髓鞘變化^[19]。證據(jù)還表明,，IL-6基因敲除小鼠（IL-6?/?小鼠）對(duì)髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白誘導(dǎo)的EAE具有抵抗力^[16],。

由此可見，IL-6參與了NMOSD的全程發(fā)病環(huán)節(jié),，而阻止IL-6信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo),，對(duì)于NMOSD的預(yù)防具有一定臨床實(shí)踐意義^[4-19]。

抗IL-6受體抗體即將成為NMOSD治療新焦點(diǎn),，satralizumab值得期待

據(jù)悉,，目前在研的抗IL-6受體抗體有satralizumab（SA237）^[20]。在PACTRIMS 2019會(huì)議期間,，satralizumab（SA237）也公布了其關(guān)鍵性研究SakuraSky的數(shù)據(jù),。

Satralizumab（SA237）是一種運(yùn)用SMART?再循環(huán)技術(shù)的人源化IgG2單抗，靶點(diǎn)為IL-6受體（IL-6R）,，可最大化抑制IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),，同時(shí)最小化安全性風(fēng)險(xiǎn)^[20]。2018年,，F(xiàn)DA授予satralizumab治療NMO/NMOSD的突破性藥物資格（BTD）^[21],。另外，在美國(guó)和歐盟,，satralizumab均被授予治療NMOSD的孤兒藥資格^[22],。

SAkuraSky研究^[23]結(jié)果旨在評(píng)估satralizumab聯(lián)合基線療法治療NMOSD的療效和安全性。數(shù)據(jù)顯示,，在AQP4抗體陽(yáng)性亞組患者（n=55）中,，第48周和第96周，satralizumab治療組的無(wú)復(fù)發(fā)患者比例均為91.5%,。此外,，之前發(fā)布的另一項(xiàng)全球RCT研究SAkuraStar研究^[24]（satralizumab單藥治療）也取得了積極的結(jié)果：與安慰劑相比，satralizumab可使AQP4抗體陽(yáng)性患者的首次協(xié)議定義的復(fù)發(fā)（PDR）風(fēng)險(xiǎn)顯著降低74%（HR=0.26[95%CI:0.11-0.63 ]）,。

而且,，satralizumab在聯(lián)合或單藥治療的研究中均表現(xiàn)出良好的安全性,，嚴(yán)重不良事件（包括嚴(yán)重感染）的患者比例與基線治療/安慰劑相似，均無(wú)嚴(yán)重過敏反應(yīng)及死亡發(fā)生,。該研究時(shí)間持續(xù)96周，較一般研究的28周或48具有更明確的長(zhǎng)期安全性及療效,，可長(zhǎng)期使用,。

Satralizumab的臨床療效和安全性也進(jìn)一步印證了IL-6在NMOSD發(fā)病機(jī)制中的作用，以及抗IL-6抗體治療NMOSD,，預(yù)防復(fù)發(fā)的可行性,。據(jù)悉，satralizumab已啟動(dòng)全球的上市申請(qǐng),，中國(guó)的申請(qǐng)工作亦在準(zhǔn)備中,。對(duì)于尚無(wú)獲批治療藥物可用的廣大NMOSD患者而言，這無(wú)疑是一個(gè)好消息,。

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[23] Chugai Presents Results from Phase III Study of Satralizumab in NMOSD at ECTRIMS 2018 (October 15, 2018).

[24] Chugai Presents Results from Second Positive Global Phase III Clinical Study of Satralizumab in NMOSD at ECTRIMS 2019 (Sep 12, 2019).