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【述評】加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合防治肝癌的臨床研究

 臨床肝膽病雜志 2019-12-13

我國乃原發(fā)性肝癌(PLC)的高發(fā)地區(qū),PLC占所有惡性腫瘤發(fā)病率的第四位,,而病死率卻高居第二,,其防治任務(wù)相當(dāng)艱巨,。消滅腫瘤的療法在PLC的治療中取得了巨大的進(jìn)步,,為延長諸多患者的生存期發(fā)揮了積極的作用,,但由于我國PLC大多發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)之上,目前臨床仍有諸多亟待解決的難點(diǎn)問題,,部分PLC患者接受治療后,,反而加快了轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。因而,,進(jìn)一步發(fā)掘中國的醫(yī)藥資源優(yōu)勢,,探索適合我國國情的中西醫(yī)綜合防治PLC方案仍是醫(yī)學(xué)界面臨的艱巨任務(wù)。

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發(fā)掘中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化的特色優(yōu)勢,,降低PLC的發(fā)病率

肝炎—肝硬化—肝癌是疾病發(fā)展的“三部曲”,,70%~90%的肝癌由肝硬化發(fā)展而來,非肝硬化的HBV感染者,,每年肝癌的發(fā)病率為0.5%~1.0%,,肝硬化患者的肝癌年發(fā)病率為3%~6%;近3年的回顧性隊(duì)列分析結(jié)果顯示,,單純肝硬化患者的肝癌發(fā)病率為7.8%(8/102),,而肝硬化伴2型糖尿病患者肝癌的發(fā)病率達(dá)17.4%(15/86)。因而,,長期核苷和核苷酸類藥物治療對乙型肝炎肝硬化的逆轉(zhuǎn),、肝癌發(fā)病率的影響仍是一個有賴于長期隨訪數(shù)據(jù)來回答的重要科學(xué)問題。目前除了原發(fā)病病原學(xué)治療外,,尚無針對肝硬化病理變化的有效化學(xué)或生物藥,。

較長期的臨床實(shí)踐已顯示中醫(yī)藥在治療肝硬化方面的良好優(yōu)勢,可降低肝硬化患者的肝癌發(fā)病率,。

Oka等對小柴胡湯顆粒治療肝硬化進(jìn)行為期5年的隨訪臨床觀察,,發(fā)現(xiàn)與安慰劑對照組相比,小柴胡湯能使肝硬化患者的肝癌發(fā)病率下降1/3,,病死率下降40%,;中藥具有多種成分,其作用具有多途徑,、多層次的綜合效應(yīng),,這也是其對肝纖維化復(fù)雜病理具有良好療效的重要基礎(chǔ)。

尤其是近十余年來中醫(yī)藥抗肝纖維化的臨床療效評價(jià),、作用機(jī)制與物質(zhì)基礎(chǔ)研究等方面取得長足進(jìn)步,,凸現(xiàn)中醫(yī)藥抗肝纖維化的治療學(xué)優(yōu)勢,改善肝硬化患者的免疫與代謝異常,,提高肝硬化患者食管胃底靜脈曲張的不出血概率,。

以多種激酶抑制劑的癌靶向治療藥血管新生抑制劑——索拉非尼為對照,顯示扶正化瘀方與索拉非尼均顯著減少肝纖維化小鼠肝臟膠原沉積和羥脯氨酸水平,,減少第Ⅷ因子相關(guān)抗原(vWF)與CD31陽性表達(dá)的微血管數(shù)量,,抑制肝竇內(nèi)皮失窗孔和連續(xù)性基底膜形成,,有良好的抑制肝臟血管新生、尤其是抑制肝竇毛細(xì)血管化作用,。扶正化瘀方能夠抑制肝臟基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)2/9活性,,減少缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)1α表達(dá),抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體表達(dá),,下調(diào)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2磷酸化,。

部分闡釋不同功效方藥配伍的協(xié)同效應(yīng),預(yù)示中醫(yī)藥改善肝硬化血管異常新生,、預(yù)防或延緩肝硬化患者的肝癌發(fā)生具有潛在的臨床優(yōu)勢,。努力發(fā)掘中醫(yī)藥治療肝硬化、預(yù)防其發(fā)生肝癌的潛能,,發(fā)揮中西醫(yī)優(yōu)勢互補(bǔ),,開展肝硬化長期治療隨訪的大樣本隊(duì)列對照研究可能是開創(chuàng)具有中國特色預(yù)防肝癌、降低肝癌發(fā)病率的重要任務(wù)之一,。

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恰適把握中西醫(yī)各自的特點(diǎn),,發(fā)揮中醫(yī)藥在肝癌綜合治療中的作用

癌癥既是局部病變,,更是全身性病變,,綜合治療是重要戰(zhàn)略方向。癌的侵襲轉(zhuǎn)移是可變的(可變壞,,也可變好),,如能變好,帶瘤生存就成為一個方向,。中醫(yī)藥是開創(chuàng)中國特色抗肝癌之路的重要資源,,目前臨床常用于治療肝癌的中藥復(fù)方具有抗炎癥、抗纖維化,、抗血管生成,、調(diào)控免疫機(jī)能以及肝臟代謝等綜合作用,這也是肝癌綜合治療的內(nèi)容之一,。但由于迄今的報(bào)道多為針對中晚期肝癌在采用經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療的小樣本對照研究,,尚難以獲得確切的結(jié)論。

有關(guān)療效比較的Meta分析結(jié)論認(rèn)為,,中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期肝癌的近期療效顯示出較單純西醫(yī)治療更加有效的傾向,,但尚需更多高質(zhì)量研究以增加證據(jù)的可信度。這也提出了如何緊密結(jié)合臨床實(shí)踐,,準(zhǔn)確把握,、充分發(fā)揮中西醫(yī)各自優(yōu)勢的問題,需對西醫(yī)局部攻邪治療的殺傷作用與缺陷作深入的分析,,明確采用中醫(yī)藥治療的目標(biāo)定位,,針對局部攻邪治療存在的問題,,采用適合、對應(yīng)的中醫(yī)方藥可能是極為重要的,。

丘奕文等采用多中心、回顧性隊(duì)列研究方法,,將中醫(yī)藥治療作為一個暴露因素,,依據(jù)肝癌患者接受中醫(yī)藥治療的暴露條件不同分為中醫(yī)隊(duì)列(中醫(yī)組)、中西醫(yī)結(jié)合隊(duì)列(中西醫(yī)組) 和西醫(yī)隊(duì)列(西醫(yī)組),,納入按我國肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅱb,、Ⅲa 或Ⅲb 期的肝癌患者共489 例,分析不同治療方案對中位生存期及生存率的影響,。中醫(yī)組半年,、1 年、2 年生存率依次為50%,、9%、1%,, 西醫(yī)組依次為50%,、10%,、0,, 中西醫(yī)組依次為70%,、30%、6%,, 中西醫(yī)結(jié)合組的1 年生存率較中醫(yī)組或西醫(yī)組均有顯著提高,,顯示出1+1>2的效果。應(yīng)用中醫(yī)藥的中位生存期為242 d,,較未用中醫(yī)藥組延長53 d,顯示中西醫(yī)結(jié)合隊(duì)列的遠(yuǎn)期療效最好,。這一報(bào)道盡管是回顧性隊(duì)列研究,證據(jù)的質(zhì)量不高,,但較大的樣本及合理的對照設(shè)置仍具有一定的說服力,,中西醫(yī)結(jié)合治療可提高中晚期肝癌患者的中位生存期及生存率。同時也明確提示,,由于肝癌臨床綜合治療的復(fù)雜性,,應(yīng)在系統(tǒng)設(shè)計(jì),、長期隨訪、積累資料上花力氣,、下工夫,。

另外, 值得關(guān)注的較早期研究報(bào)道認(rèn)為,,中醫(yī)健脾理氣復(fù)方與放射療法聯(lián)合治療大肝癌(單個癌的直徑>8 cm,、多癌灶的體積占全肝體積的50%以上)可顯著延長患者的生存期。于爾辛等采用全肝移動條野放射結(jié)合中藥治療,,157例完成4輪以上放療,、同時服用健脾理氣中藥,其5年生存率為42.97%,,中位生存期53.4個月,;而非健脾理氣中藥組(活血化瘀、清熱解毒)5年生存率為14.48%,,中位生存期為11.1個月,。顯示出健脾理氣中藥在聯(lián)合放射療法治療肝癌中的重要價(jià)值,,對于不能手術(shù)切除的大肝癌獲得如此良好的療效是難能可貴的,,其中位生存期較非健脾理氣中藥組提高了近2倍,顯示在放射性殺傷療法的基礎(chǔ)上采用扶正健脾中藥的重要性,。應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步擴(kuò)大再研究,,以建立規(guī)范的治療方案進(jìn)行推廣應(yīng)用。

湯釗猷院士團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),,自擬含5味中藥的“松友飲”可下調(diào)MMP-2和VEGF,,誘導(dǎo)凋亡,對腫瘤生長有一定抑制作用并延長荷瘤鼠生存期,;還可上調(diào)表皮鈣黏蛋白,、抑制由化療(奧沙利鉑)誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)移并延長生存期,提示中藥復(fù)方在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移方面具有良好的發(fā)展?jié)摿Α?/span>

3
努力提高中醫(yī)藥辨證論治水平,,突顯在晚期肝癌患者治療中的作用

目前,,晚期肝癌患者由于多伴有肝硬化、肝功能受損而難以手術(shù)切除及接受殺滅腫瘤的傷害性治療,,中醫(yī)藥治療成為主要的方法,。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院采用加味一貫煎治療晚期肝癌患者,觀察復(fù)方在提高生存期及改善生活質(zhì)量方面的療效,。100例肝癌患者隨機(jī)分為中藥組和對照組,,在常規(guī)保肝及對癥治療基礎(chǔ)上,中藥組加用加味一貫煎,比較2組患者的半年生存率,、中位生存期,、生活質(zhì)量評分(Karnofsky),體力狀況采用美國東部腫瘤協(xié)作組評分,。結(jié)果顯示,,中藥組半年生存率為35.80%,中位生存期為114 d,;對照組半年生存率為21.21%,,中位生存期為71 d,中藥組的生存時間顯著長于對照組,。中藥組在改善癥狀,、提高生活質(zhì)量,、改善體力方面優(yōu)于對照組,,表明加味一貫煎能顯著提高晚期肝癌患者半年生存率和中位生存期,改善晚期肝癌患者生活質(zhì)量和體力狀況,。

一貫煎滋腎養(yǎng)肝,,為治療慢性肝病肝腎陰虛的常用方劑,晚期肝癌患者中肝腎陰虛也是甚為常見的,。筆者既往的實(shí)驗(yàn)研究顯示,,該方對肝硬化大鼠具有保護(hù)肝細(xì)胞、改善肝臟代謝,、顯著降低HIF1α,、VEGF表達(dá)而抑制病理性血管新生的作用。這可能是改善晚期肝癌患者生存質(zhì)量的機(jī)制之一,。

證本文

劉平. 加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合防治肝癌的臨床研究[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(4): 615-618.

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