髓母細胞瘤是兒童最常見的惡性腦腫瘤^[1,2,3],，大約有85%的髓母細胞瘤發(fā)生于18歲以下的兒童^[4],而每5例患有腦腫瘤的兒童中，就有1例髓母細胞瘤,。近年來,，髓母細胞瘤患者的生存率有所改善，但其病死率仍然很高,，即使是治療成功的患者也常常發(fā)生神經,、內分泌方面的后遺癥,。髓母細胞瘤的發(fā)病率大約為0.71/10萬人，在美國每年有400～500例的兒童患病,，該病發(fā)病高峰在3～6歲,，此病在50歲以后的人群中十分罕見,。目前尚沒有生化環(huán)境對髓母細胞瘤發(fā)病率有所影響的報道,。但是，某些遺傳疾病會導致髓母細胞瘤的發(fā)生,，約有7%的患者生殖細胞基因會發(fā)生變異,，也有少數(shù)髓母細胞瘤呈家族性遺傳^[5]。

目前,，國際上已經認識到髓母細胞瘤不是單一的疾病，而是多種不同分子亞型組成的腦腫瘤,。各個亞型在遺傳學,、人口統(tǒng)計學和臨床特點上均有顯著差別^[6,7]。最近的主流觀點認為,，髓母細胞瘤只有4種核心的亞型：即WNT,、SHH、Group 3和Group 4^[8],。識別不同亞型不僅對理解髓母細胞瘤有很大的意義,，而且還可為臨床診治提供幫助，比如：WNT亞型往往接受標準治療后預后較好,；而對于SHH亞型的髓母細胞瘤,，使用一些小分子的通路抑制劑對病情很有幫助^[9]。

SHH或WNT通路的過度表達會導致SHH型或WNT型髓母細胞瘤,，最早SHH通路與髓母細胞瘤的關系是通過一種罕見的遺傳性疾?。駹柫志C合征的研究而發(fā)現(xiàn)^[10,11,12]：SHH通路受體PTCH起到對SHH通路信號表達的負調控作用，它的突變易導致SHH信號通路過度表達,，從而導致SHH亞型髓母細胞瘤,；該通路的SMO和SUFU基因的突變也易致髓母細胞瘤^[5]。WNT亞型是通過透克氏癥發(fā)現(xiàn),，其最常見的基因突變是CTNNB1突變,，APC、AXIN1也是常見的突變基因^[10],。此亞型核免疫組化染色顯示為6號染色體缺失^[5],。而Group 3、4亞型的具體發(fā)病機制仍然沒有詳細的報道,。

基因表達譜仍然是髓母細胞瘤分子分型的金標準,，也是區(qū)分4種不同亞型最好的方法^[1],。通過對基因譜進行比較發(fā)現(xiàn)，Group 3和Group 4亞型髓母細胞瘤在基因特征上有很大的重疊,，所以有學者認為^[11],，可以把它們合并成一個亞型：即Non-SHH/WNT亞型。最初意識到Group 3和Group 4的差別是因為基因MYC在WNT和Group 3亞型中高表達^[12],，而在Group 4亞型中,，則沒有MYC的高表達^[13,14]。在SHH亞型中,，GLI2擴增,、TP53突變、MYCN基因的擴增,、14q的缺失及碎裂預示著預后不良^[11,15],；在WNT亞型中，TP53的突變往往預示著較低的生存率^[16],；在Group 3亞型中,，MYC擴增和17q等臂染色體缺失同樣也代表預后不良；而在Group 4亞型中,，第11號染色體和第17號染色體缺失,，患者往往預后較好，并且復發(fā)周期也相對更長^[9],。而MYCN的擴增與Group4亞型髓母細胞瘤患者的預后無明顯關系,。根據患者的年齡不同，SHH亞型髓母細胞瘤具有以下特征：嬰兒患者常表現(xiàn)為PTCH和SUFU基因突變,，少見MYCN和GLI2擴增及TP53突變,；兒童患者常表現(xiàn)為TP53變異、GLI2和MYCN擴增,；成人患者常見于SMO基因突變^[2],。

高等級的基因擴增在髓母細胞瘤中十分罕見，但是一旦發(fā)生,，常常會導致MYC和MYCN致癌基因的過度表達,，也有極少數(shù)情況會使MYCL基因過度表達。幾乎所有MYC基因擴增均出現(xiàn)在Group 3亞型,，其他分布在SHH和Group 4亞型,；相反的是，MYCN基因擴增大多數(shù)發(fā)生在SHH和Group 4亞型中,，只有一小部分分布于Group 3亞型,，所有的3種MYCL擴增均發(fā)生在SHH和Group 4亞型中。因此，具有MYC或MYCN擴增基因的患者往往預示著預后不良^[8],。

在所有亞型中，Group 4亞型發(fā)病率最高,，而WNT亞型發(fā)病率最低,。不同亞型的髓母細胞瘤表現(xiàn)出很明顯的性別差異。據統(tǒng)計,，髓母細胞瘤男性的發(fā)病率約為女性的1.5倍^[6,10],。然而，在不同的亞型之間,，男女發(fā)病比例也有顯著差異,。WNT與SHH亞型中，男女發(fā)病比例則為1 ∶1^[6],；而在Group 3和Group 4亞型中，男性發(fā)病率高達女性的兩倍^[11,12],。有學者認為^[12],，女性髓母細胞瘤患者的預后要比男性好，可以猜測女性患者中WNT亞型存在的比例更高,。有研究表明^[5],，Group 4亞型的發(fā)生與X染色體的缺失有關，這也許能解釋Group 4在女性中發(fā)病率更高的原因,。

大約有24%的髓母細胞瘤患者會發(fā)生轉移,，轉移與否也與不同亞型髓母細胞瘤的人口特征有關。髓母細胞瘤在成人患者中發(fā)生轉移的概率最小(2%),，而在嬰兒與兒童患者中則轉移率相對較大,，分別為30%和26%。在所有的亞型中,，Group 3(30%)和Group 4(31%)最容易發(fā)生轉移,，其中嬰兒患者的轉移率最高(47%和36%)^[8,16]。髓母細胞瘤在SHH亞型中轉移常常發(fā)生在嬰兒(17%)和兒童(22%)患者,，在成人中尚未見轉移,。WNT亞型最不易發(fā)生轉移(9%)，并且轉移也只出現(xiàn)在兒童患者中^[8],。接近半數(shù)(44%)的髓母細胞瘤發(fā)于4～9歲的兒童,，23%發(fā)于10～16歲的兒童，12%發(fā)生于嬰兒,。不同亞型之間年齡分布也有顯著的不同,，SHH亞型在不同年齡段呈現(xiàn)典型的雙高峰分布^[16]。SHH型好發(fā)于嬰兒和成人，大約59%的成人髓母細胞瘤是SHH亞型,，而絕大部分WNT亞型出現(xiàn)在兒童患者,，Group 3亞型常見于嬰兒，而Group4亞型卻多發(fā)于兒童和成人^[7,17,18],。

髓母細胞瘤主要臨床表現(xiàn)為中樞神經系統(tǒng)癥狀，包括頭痛,、嘔吐,、共濟失調、行為改變,、頭痛等,。Ramaswamy等^[19]對126例髓母細胞瘤患者進行統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn)，不同亞型髓母細胞瘤在嘔吐的表現(xiàn)上差異具有統(tǒng)計學意義,，82%的Group 3,、4亞型患者會出現(xiàn)頭痛癥狀，而只有55%的SHH亞型患者會有頭痛的癥狀,。

不同亞型髓母細胞瘤的起源部位與其影像學表現(xiàn)有著密切聯(lián)系,。目前認為，大部分髓母細胞瘤發(fā)生于小腦蚓體,，少部分發(fā)生在第四腦室和腦干^[10,16],。SHH亞型多發(fā)于小腦半球，其余3型經常會涉及腦干,，好發(fā)于腦中線附近,。在小鼠模型中，SHH亞型起源于小腦和耳蝸核的前體顆粒細胞,。目前發(fā)現(xiàn),，SHH亞型髓母細胞瘤不僅只局限于小腦半球，有一部分仍然會擴散至腦中線附近^[16,18,20],。大部分WNT型髓母細胞瘤會涉及楔束核,，小鼠的WNT亞型髓母細胞瘤的起源區(qū)域擴展到第四腦室。也有學者認為^[16],，腦干前體細胞是潛在的WNT髓母細胞瘤起源細胞,。Group 3和Group 4亞型好發(fā)于腦中線和第四腦室，但它們的起源尚未有報道,。有學者認為^[21],，Group 3亞型通過神經元變異生長，Group 4亞型的生長則伴隨著反常的突觸細胞凋亡,，因此,，其預后相對較差。

在所有的亞型中，有一部分腫瘤位于小腦外并且未侵襲小腦,，提示這些腫瘤起源于小腦外,。SHH亞型髓母細胞瘤是唯一只局限于小腦的腫瘤，其他亞型分布均無明顯特征^[16],。

大部分髓母細胞瘤發(fā)生于成人及嬰兒,，只有一部分SHH亞型發(fā)生于兒童。Wefers等^[15]認為,，成人和兒童及嬰兒髓母細胞瘤的基因譜具有差別,，并且在腫瘤發(fā)生部位上也有所不同。成人和兒童的髓母細胞瘤發(fā)生于小腦,，甚至有一些癌細胞只局限于小腦內,，但是大部分的嬰兒患者癌細胞卻不局限于小腦，甚至有25 %的腫瘤完全在小腦之外,，只有少部分兒童和成人SHH亞型會侵襲至腦干,；相反，大部分嬰兒髓母細胞瘤會擴延至腦干,。因此,，嬰兒與成人髓母細胞瘤有很明顯的定位和起源差異。

2016 WHO中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類按照病理類型將髓母細胞瘤分為4種類型：即經典型(classic)、促結締組織增生型/結界型(desmoplastic/extensive nodular),、大細胞型(large cell/anapla-stic histology)和廣泛小結節(jié)型(medulloblastoma with extensive nodularity)^[22],。

研究表明，大部分髓母細胞瘤的組織類型是經典型(70%),，然后是促結締組織增生型和間變性大細胞型,，而廣泛小結節(jié)型髓母細胞瘤最為稀有^[7]，只存在于部分SHH亞型中^[22],。其中經典型還可細分為小細胞大核型和橢圓細胞型,；促結締組織增生型包含傳統(tǒng)型、細胞核少結節(jié)型和廣泛結節(jié)形成型,。不同的亞型所含的病理類型比例不同,。在SHH亞型中，促結締組織增生型占絕大多數(shù),，經典型和間變性大細胞型分別占29%和17%,。在WNT亞型中，大部分是經典型,，間變性大細胞型占6%^[1,21],。Group 3、4亞型的組織病理類型大部分為經典型，也包含大細胞型,、黑色素型以及肌母髓母細胞瘤^[6],。

在不同的年齡組，各種病理類型分布也有所不同,。在成人患者中,，WNT和Group3亞型髓母細胞瘤幾乎均未有經典型；在SHH和Group4亞型中大部分是經典型,，大細胞型十分罕見,，SHH亞型中存在少數(shù)促結締組織增生型，而Group亞型中幾乎不存在促結締組織增生型,。在兒童患者中,，WNT亞型由大部分經典型和極少部分大細胞型組成，SHH,、Group3和Group4亞型則由經典型,、促結締組織增生型/結界型、大細胞型組成,，其中經典型占絕大多數(shù),。在嬰兒患者中，WNT亞型幾乎只包含經典型,；而SHH亞型則由大部分促結締組織增生型,、少數(shù)經典型和大細胞型組成；Group3和Group4亞型由大部分經典型,、少數(shù)結締組織增生型/結界型和大細胞型組成^[8],。

髓母細胞瘤的預后與亞型有關,，并且復發(fā)的髓母細胞瘤仍然保持原來的分子亞型,。SHH亞型常在原發(fā)灶復發(fā)；而Group 3,、4的復發(fā)多轉移至腦外其他組織器官,；Group 4亞型復發(fā)后病死率很高^[2,23]。

隨著治療手段的發(fā)展,，目前髓母細胞瘤的總生存期有明顯提高,，大約為60%～80%^[16]。髓母細胞瘤的常規(guī)治療包括外科手術,、全腦全脊髓放療和高劑量的化學治療,。患者的危險分級是建立在臨床變量上^[2],，比如具有軟腦膜轉移的患者就屬于高危險級別,。遺憾的是,，大部分髓母細胞瘤復發(fā)后治愈的患者均伴有不同程度的殘疾。一些學者認為^[3],，改良的預測法有助于強化治療高危險度的患者,，并且減少低危險度患者放化療藥物的劑量。

在兒童和成人患者中,，WNT亞型預后最好,，兒童和成人患者的10年生存率可以達到95%和100%^{[1, 6]}。原因可能是因為WNT亞型髓母細胞瘤對術后放化療敏感性較其他亞型更高^[20],。而SHH亞型預后與Group 4亞型很相似,，介于WNT亞型(最好)與Group 3亞型(最差)之間，成人患者的預后要好于嬰兒和兒童患者^[1,6],。在所有的年齡段中,，Group 3和Group 4亞型預后最差，嬰兒和兒童的10年生存率分別是39%和50%^[7],。有學者認為^[19],，Group 4亞型患者的預后也許比之前更好，但仍然需要后續(xù)的臨床試驗進行證實,。Group 4亞型髓母細胞瘤中嬰兒的預后最差,，說明放療在此型髓母細胞瘤的重要性。從組織病理學角度來看,，SHH亞型中促結締組織增生型的預后要好于經典型,，間變性大細胞型預后最差^[6]。

髓母細胞瘤患者年齡越小,、預后越差,，不同的亞型在年齡分布上也有所不同，所以4種亞型在總生存期上差異有統(tǒng)計學意義^[22],。性別因素在預測髓母細胞瘤預后方面的作用尚存爭議。研究表明,，性別也許不是髓母細胞瘤的獨立預后因素,；化療與否同樣也影響髓母細胞的預后。有研究發(fā)現(xiàn)^[20],，WNT亞型髓母細胞瘤術后接受放化療患者的總生存期較其他SHH亞型和Non-SHH/WNT亞型髓母細胞瘤明顯要長,。因此，WNT亞型髓母細胞瘤有較好預后的原因可能是因為該分型對術后放化療較敏感,。

不同亞型髓母細胞瘤在臨床特征、組織病理學,、人口統(tǒng)計學,、腫瘤影像學及對治療的敏感性上均有明顯差異,。其中對不同亞型的臨床特征的研究有助于髓母細胞瘤的臨床診治。髓母細胞瘤的臨床癥狀和影像學表現(xiàn)有助于識別不同亞型,。不同亞型對放化療敏感性的不同,，則提示WNT亞型術后放化療不可或缺。目前,，對于髓母細胞瘤分子分型的研究幫助臨床更加簡便,、精確的管理患者的危險分級^[7]。進一步研究這些差異,，有助于開辟靶向治療的新道路,。

參考文獻略