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作者：廖曉佳 審核：林偉勝
臨床信息：女，11歲,，結(jié)腸多發(fā)息肉,，胃底多發(fā)息肉等。家族史：無,。檢測(cè)項(xiàng)目：送檢基源基因全外顯子組測(cè)序檢出1個(gè)匹配受檢者臨床表型的致病性的基因變異：APC基因c.3922_3926AAAGA:p.Glu1309fs雜合變異,。1. 基因關(guān)聯(lián)疾病表型簡(jiǎn)介
3.變異位點(diǎn)在數(shù)據(jù)庫(kù)收錄或文獻(xiàn)報(bào)道情況檢出變異（c.3922_3926AAAGA:p.Glu1309fs）已被ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)收錄,，臨床意義注釋為致病性,，信息參見：https://www.ncbi.nlm./clinvar/variation/816/，是FAP患者中最常見的致病性變異,，已在許多腺瘤性結(jié)腸息肉病家族中檢出[1-4],。4.家系一代測(cè)序驗(yàn)證結(jié)果：APC相關(guān)性息肉病包括: 家族性腺瘤性息肉病 (Family adenomatous polyposis, FAP), 輕表型FAP, 胃腺癌和近端胃息肉病(proximal polyposis of the stomach, GAPPS),。1．FAP是一種易發(fā)展為結(jié)腸癌的綜合征,，平均發(fā)病年齡為16歲（7-36歲不等），可表現(xiàn)為成百上千的結(jié)腸腺瘤性息肉（息肉大小從數(shù)毫米至數(shù)厘米不等,，以0.5~1cm為多,，數(shù)目至少100枚以上）。在35歲時(shí),，95%的FAP個(gè)體出現(xiàn)息肉,，未行結(jié)腸切除術(shù)治療將不可避免發(fā)生惡變，未經(jīng)治療個(gè)體診斷結(jié)腸癌的平均年齡為39歲（34-43歲）,。未經(jīng)治療的FAP患者,，7％在21歲時(shí)，87％在45歲時(shí)，93％在50歲時(shí)出現(xiàn)結(jié)腸直腸癌,。雖然罕見,，已有50多歲的無癥狀個(gè)體的報(bào)道。家族間和家族內(nèi)表型差異是常見的,。本病可出現(xiàn)多種腸外表現(xiàn)包括：胃底及十二指腸多發(fā)息肉,，顱骨腫瘤，牙齒畸形,，先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大（congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium, CHRPE）,，軟組織腫瘤，硬纖維瘤和相關(guān)癌癥,。臨床上可以將其分為三期：臨床前期（腹痛腹脹,、惡心、嘔吐,、腹瀉,、便秘、便稀,、便血,、消瘦、乏力）,、腺瘤期和癌腫期,。在FAP中，未治療個(gè)體結(jié)腸腺瘤性息肉病和結(jié)腸癌的外顯率幾乎為100％,；FAP在活產(chǎn)嬰兒中的患病率約為1：6850-1:31,250,。2．輕表型FAP特征為多發(fā)結(jié)腸息肉（平均數(shù)量為30個(gè)），息肉位置更常見于近端結(jié)腸,，診斷結(jié)腸癌的年齡遲于FAP,。某些腸外表現(xiàn)，比如胃和十二指腸息肉或腫瘤,，表現(xiàn)形式多變,。3．GAPPS特征為胃底腺息肉病，患胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加,。據(jù)報(bào)道,，在大多數(shù)個(gè)體中，結(jié)腸受累有限,。注意：多種術(shù)語(yǔ)已被用于APC相關(guān)性息肉?。篎AP，輕表型FAP,，Gardner綜合征,，Turcot綜合征或最近提出的胃腺癌和近端胃息肉?。℅APPS）。然而,，以上疾病在遺傳學(xué)上定義為由APC基因致病變異引起,，Gardner綜合征和Turcot綜合征等術(shù)語(yǔ)具有歷史意義，不應(yīng)該再被使用,，因?yàn)楝F(xiàn)在已知兩者都是FAP疾病譜的一部分,。根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南,，在具有以下臨床特征的個(gè)體中應(yīng)考慮APC相關(guān)性息肉?。?/section>1. 多發(fā)結(jié)腸腺瘤性息肉（至少10-20個(gè)）2. 多發(fā)性結(jié)腸腺瘤性息肉的家族史4. 多灶/雙側(cè)先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大硬纖維瘤以下其他特征的出現(xiàn)可考慮是否需要行APC基因檢測(cè)：腺瘤性息肉，牙齒異常（例如,，贅生牙）,，骨瘤，牙瘤,，表皮樣囊腫,，十二指腸腺瘤/癌，胃底腺息肉病,，胃癌,，胰腺癌，小腸癌和/或髓母細(xì)胞瘤等,。APC相關(guān)性息肉病是由于APC基因突變引起的，約25％-30％是新生突變,。APC基因?yàn)槲挥谌旧w5q21 ,，包含15個(gè)外顯子，能編碼2843個(gè)氨基酸,，是一種經(jīng)典的腫瘤抑制蛋白（分子量為300kDa）,。APC通過與轉(zhuǎn)錄因子β-catenin（β-連環(huán)蛋白）的相互作用間接調(diào)節(jié)許多關(guān)鍵細(xì)胞增殖基因的轉(zhuǎn)錄,。APC與β連環(huán)蛋白的結(jié)合導(dǎo)致泛素介導(dǎo)的β連環(huán)蛋白的破壞,；APC功能喪失會(huì)增加β連環(huán)蛋白靶標(biāo)的轉(zhuǎn)錄。這些靶標(biāo)包括細(xì)胞周期蛋白D,，C-myc,，ephrins和半胱氨酸蛋白酶。在靶細(xì)胞中形成DNA轉(zhuǎn)錄復(fù)合物,，刺激靶細(xì)胞的過度增殖,，這種過度增殖是癌變的起始過程。患有結(jié)腸息肉的個(gè)體也可能由MUTYH基因突變引起,，與常染色體隱性遺傳的MUTYH相關(guān)性息肉?。∕AP）相關(guān),。1. 最常見的APC致病性變異位于密碼子1309號(hào)(c.3927_3931delAAAGA) ,，在早期導(dǎo)致大量的結(jié)腸腺瘤,。2. 具有結(jié)腸癥狀的個(gè)體平均發(fā)病年齡根據(jù)致病性變異的位點(diǎn)而變化：位于密碼子168至1580 號(hào)(除外1309號(hào)): 30歲,；位于密碼子168的5'端和密碼子1580號(hào)的3'端: 52歲,。3. 在密碼子1250-1464號(hào)的致病性變異導(dǎo)致密集息肉病（平均5000個(gè)息肉）,。致病性變異（通常為截短變異）位于基因的5'端（密碼子1-177號(hào)）,，外顯子9和基因的3'末端；包括APC基因在內(nèi)的染色體5q22的間質(zhì)缺失,；APC致病性變異的體細(xì)胞嵌合體通常與FAP相關(guān)。5. 突出的腸外表現(xiàn)往往與更遠(yuǎn)端的APC致病性變異相關(guān)致病性變異位于密碼子1395-1493號(hào)的個(gè)體硬纖維瘤,、骨瘤和表皮樣囊腫發(fā)病率顯著高于密碼子177-452號(hào)的個(gè)體;致病性變異位于密碼子1395-1493號(hào)的個(gè)體硬纖維瘤,、骨瘤發(fā)病率顯著高于密碼子457-1309號(hào)的個(gè)體;致病性變異位于密碼子177-452號(hào)者未見發(fā)展為骨瘤或壺腹周圍癌;只有致病性變異位于密碼子457-1309號(hào)者才發(fā)展為肝母細(xì)胞瘤和/或腦腫瘤。致病性變異位于密碼子148-2043號(hào),；結(jié)腸切除術(shù)：腺瘤性息肉是癌癥的前身,，如果能在息肉尚未變成癌癥或很早期癌病變時(shí)予以切除,，則結(jié)腸癌的發(fā)生率可能會(huì)減少。當(dāng)息肉較小時(shí),，可用切片夾除去,。但當(dāng)息肉較大時(shí)，則需使用內(nèi)視鏡息肉切除術(shù)予以切除,。當(dāng)息肉顯示出絨毛狀變化,、重度異型增生、直徑超過一厘米或引起癥狀時(shí),，為降低十二指腸/壺腹部腺癌的風(fēng)險(xiǎn),，應(yīng)考慮內(nèi)鏡或手術(shù)切除十二指腸和/或壺腹腺瘤。化學(xué)預(yù)防包括：NSAID（非甾體類抗炎藥）如舒林酸,，但其對(duì)消化道正常細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)的COX-1也有抑制作用,，故副作用較多。環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑如塞來昔布,，能選擇性抑制COX-2,，因此胃腸道副作用小。1．在一項(xiàng)單一對(duì)照試驗(yàn)中,，ω-3多不飽和脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）可使FAP息肉大小和數(shù)量減少20％-30％（ClinicalTrials.gov標(biāo)識(shí)符：NCT00510692）,。同類藥物的試驗(yàn)正在招募中（ClinicalTrials.gov 標(biāo)識(shí)符: NCT03806426）。2．在一項(xiàng)雙盲,、安慰劑對(duì)照,、隨機(jī)試驗(yàn)的II期臨床試驗(yàn)研究表明，舒林酸和厄洛替尼聯(lián)合治療6個(gè)月后,，使十二指腸息肉的負(fù)擔(dān)明顯減輕（ClinicalTrials.gov標(biāo)識(shí)符：NCT01187901）,。3．對(duì)APC缺陷小鼠的研究表明，mTOR抑制劑雷帕霉素可導(dǎo)致腸道腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和分化,，甚至可能導(dǎo)致息肉消退,。一項(xiàng)對(duì)5名FAP患者進(jìn)行為期6個(gè)月的雷帕霉素（Sirolimus）治療的前瞻性II期臨床試驗(yàn)研究已完成招募（ClinicalTrials.gov標(biāo)識(shí)符：NCT03095703）。4．一項(xiàng)隨機(jī)的I期臨床試驗(yàn)（招募完成）正在研究塞來昔布在治療家族性腺瘤性息肉病在年輕患者中的副作用和最佳劑量（ClinicalTrials.gov標(biāo)識(shí)符：NCT00685568）,。5．目前正在進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)的招募,，研究鹽酸小檗堿對(duì)家族性腺瘤性息肉病患者結(jié)直腸腺瘤的消退作用（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03333265）。表1. FAP患者腸外腫瘤的終身風(fēng)險(xiǎn)息肉指腸壁上的一個(gè)突起,，是由表皮不正常增生所形成的,。腺瘤性息肉在組織病理上分為管腔型、絨毛型,、以及二者混合存在的混合型,。絨毛型所占的比例愈大，則惡性變化之機(jī)率較大,。Gardner綜合征是指FAP的結(jié)腸腺瘤性息肉病與骨瘤和軟組織腫瘤（表皮樣囊腫,，纖維瘤，硬纖維瘤）相關(guān)聯(lián),。Turcot綜合征是結(jié)腸息肉病或結(jié)腸癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤的聯(lián)合,。[1]Aretz S, Uhlhaas S，et al. Frequency and parental origin of de novo APC mutations in familial adenomatous polyposis. Eur J Hum Genet. 2004 Jan;12(1):52-8.[2]Friedl W, Aretz S. Familial adenomatous polyposis: experience from a study of 1164 unrelated german polyposis patients. Hered Cancer Clin Pract. 2005 Sep 15;3(3):95-114.[3]Plawski A, Slomski R. APC gene mutations causing familial adenomatous polyposis in Polish patients. J Appl Genet. 2008;49(4):407-14. [4]Kashfi SM,Behboudi Farahbakhsh F, et al. Frameshift Mutations (Deletion at Codon 1309 and Codon 849) in the APC Gene in Iranian FAP Patients: a Case Series and Review of the Literature. Int J Mol Cell Med. 2014 Summer;3(3):196-202.[5]https://www.ncbi.nlm./books/NBK1345/
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