  1、研究背景 早在20世紀(jì)90年代,，研究者們就已開始探索同時(shí)抑制RAAS和NPS治療心力衰竭的優(yōu)勢(shì),。SEYMOUR等研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用ACEI和NEPI較單獨(dú)使用ACEI或NEPI能更有效地降低心力衰竭犬動(dòng)脈壓,。早期隨機(jī),、雙盲臨床試驗(yàn)IMPRESS通過對(duì)573例紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)Ⅲ~Ⅳ級(jí)的心力衰竭患者隨訪24周發(fā)現(xiàn)，服用奧馬曲拉（40mg/次,，1次/d）者（n=289）在心力衰竭惡化,、死亡,、住院及腎臟保護(hù)方面較服用賴諾普利（20mg/次，1次/d）者（n=284）獲益更大,；但OVERTRUE試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，采用奧馬曲拉（40mg/次，1次/d）治療的心力衰竭患者（n=2886）平均隨訪14.5個(gè)月時(shí)血管性水腫發(fā)生率為2.17%,，明顯高于采用依那普利（10mg/次，2次/d）治療者（n=2884）的0.68%〔OR=3.17,，95%CI（2.52,，4.12）〕，且血管性水腫嚴(yán)重程度較重（P<0.05）,，其原因可能與ACEI和NEP同時(shí)抑制血管緊張素受體,、腦啡肽酶而導(dǎo)致緩激肽水平升高相關(guān)，而由于ARB不能降解緩激肽,，因此ARB與NEPI聯(lián)用可能會(huì)減少心力衰竭患者血管性水腫等不良事件的發(fā)生,。諾華公司于2003年申請(qǐng)了首個(gè)ARNI沙庫巴曲纈沙坦的專利，并于2006年開始生產(chǎn)沙庫巴曲纈沙坦,。 2,、PARADIGM-HF研究 PARADIGM-HF研究是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照,、雙盲,、多中心、Ⅲ期臨床試驗(yàn),，共納入8432例年齡≥18歲,、NYHA分級(jí)為Ⅱ~Ⅳ級(jí)、射血分?jǐn)?shù)≤40%（后改為≤35%）,、BNP≥100 ng/L或N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）≥400 ng/L的HFrEF患者,，并排除了近12個(gè)月內(nèi)因心力衰竭住院、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1,、收縮壓<95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）,、血鉀>5.4 mmol/L、有血管性水腫病史,、有ACEI或ARB治療史或不能耐受相關(guān)藥物者,，結(jié)果顯示，與接受依那普利（10 mg/次,，2次/d）治療者（n=4229）相比,，接受沙庫巴曲纈沙坦（200 mg/次，2次/d）治療者（n=4203）隨訪27個(gè)月因心力衰竭再入院率,、心因性死亡率及全因死亡率均明顯降低,，心力衰竭癥狀明顯好轉(zhuǎn),，活動(dòng)耐力明顯提高，且血管性水腫,、腎功能損傷,、高鉀血癥、咳嗽等不良反應(yīng)發(fā)生率降低,，患者耐受性明顯提高,。MOGENSEN等在PARADIGM-HF研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與依那普利相比,，沙庫巴曲纈沙坦可有效降低冠心病患者非致命性心肌梗死,、冠狀動(dòng)脈重建、心因性死亡等主要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),。 3,、PARAMOUNT-HF研究 PARAMOUNT-HF研究是一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)、平行對(duì)照,、雙盲,、多中心、Ⅱ期臨床試驗(yàn),，共納入274例NYHA分級(jí)為Ⅱ~Ⅲ級(jí),、射血分?jǐn)?shù)>45%、NT-proBNP>400ng/L的射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）患者,，其中對(duì)照組患者（n=137）接受纈沙坦（160 mg/次,，2次/d）治療，研究組患者（n=137）接受沙庫巴曲纈沙坦（200mg/次,，2次/d）治療,，結(jié)果顯示，治療12周后研究組患者NT-proBNP水平較對(duì)照組明顯降低,，治療36周后研究組患者左心房容積較對(duì)照組明顯減小,、心功能較對(duì)照組明顯改善、美國(guó)堪薩斯城心肌病患者生存質(zhì)量表（KCCQ）評(píng)分較對(duì)照組明顯降低,，證實(shí)沙庫巴曲纈沙坦對(duì)HFpEF患者有一定治療作用,，有利于抑制心室重構(gòu)，且其對(duì)HFpEF患者NYHA分級(jí),、NT-proBNP,、左心房容積的改善作用均獨(dú)立于降壓作用之外，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí),。 4,、TITRATION-HF研究 TITRATION-HF研究是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照,、雙盲,、多中心臨床試驗(yàn),，旨在觀察HFrEF患者使用沙庫巴曲纈沙坦的安全性及耐受性；納入標(biāo)準(zhǔn)：NYHA分級(jí)Ⅱ~Ⅳ級(jí),、射血分?jǐn)?shù)≤35%,、年齡≥18歲、門診患者至少使用ACEI/ARB2周,、住院患者至少使用ACEI/ARB4周,；排除標(biāo)準(zhǔn)：不能耐受ACEI/ARB、伴有癥狀性低血壓（收縮壓<100 mmHg）,、肌酐清除率下降〔eGFR<30ml·min-1·（1.73m2）-1〕,、有血管性水腫病史、住院期間因其他原因所致心臟失代償,。 該研究將498例HFrEF患者分為保守組（n=247）和濃縮組（n=251），后根據(jù)入組前ACEI/ARB使用情況分為保守-低劑量組（沙庫巴曲纈沙坦50 mg/次,，2次/d,，共6周）、保守-高劑量組（沙庫巴曲纈沙坦200 mg/次,，2次/d,，共6周）、濃縮-低劑量組（沙庫巴曲纈沙坦50 mg/次,，2次/d,，共3周）、濃縮-高劑量組（沙庫巴曲纈沙坦200 mg/次,，2次/d,，共3周）4個(gè)亞組，結(jié)果顯示,，濃縮組,、保守組患者低血壓發(fā)生率分別為9.7%、8.4%（P=0.570）,，腎功能不全發(fā)生率分別為7.3%,、7.6%（P=0.990），高鉀血癥發(fā)生率分別為7.7%,、4.4%（P=0.114）,，血管性水腫發(fā)生率分別為0、0.8%（P>0.05）,；378例（包括保守組199例和濃縮組179例）患者接受沙庫巴曲纈沙坦（200 mg/次,，2次/d）治療時(shí)間超過12周，結(jié)果顯示,，保守組,、濃縮組患者目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率分別為84.3%,、77.8%（P=0.078），保守-高劑量組,、濃縮-高劑量組目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率分別為83.8%,、82.6%（P=0.783），保守-低劑量組,、濃縮-低劑量組目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率分別為84.9%,、73.6%（P=0.030），證實(shí)不同沙庫巴曲纈沙坦給藥方式均可使HFrEF患者達(dá)到較高的目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率,，且既往使用低劑量ACEI/ARB者目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率較高,。此外，該研究還在一定程度上彌補(bǔ)了PARADIGM-HF研究未對(duì)ACEI/ARB劑量進(jìn)行分層的不足,。 5,、沙庫巴曲纈沙坦的指南推薦意見 2016年ESC急慢性心力衰竭診治指南推薦ARNI替代ACEI用于經(jīng)“金三角”（β-受體阻滯劑、ACEI,、醛固酮受體拮抗劑）合理,、規(guī)范治療后仍有心功能不全癥狀的非臥床HFrEF患者，以減少心力衰竭所致住院次數(shù),、降低心力衰竭所致死亡風(fēng)險(xiǎn)（Ⅰ類推薦,，B級(jí)證據(jù)）。2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)心力衰竭學(xué)會(huì)（HFSA）聯(lián)合發(fā)布的心力衰竭管理指南推薦HFrEF及射血分?jǐn)?shù)≤35%的心力衰竭患者酌情使用ARNI（Ⅰ類推薦,，B級(jí)證據(jù)）,，并推薦能耐受ACEI/ARB、有癥狀的NYHA分級(jí)為Ⅱ~Ⅲ級(jí)的HFrEF患者將ACEI/ARB替換為ARNI（Ⅰ類推薦,，B級(jí)證據(jù)）,。 |
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