朋友,，你聽說過AD嗎,？

不不,，不是說阿爾茨海默病，但這個AD,，論可怕程度卻毫不遜色,，它叫特應(yīng)性皮炎（Atopic Dermatitis）。

瘙癢難忍到無法入睡,、皮膚損傷到夜不能寐,，外加各種伴隨癥狀的折磨……想像一下就夠受了。然而對這種影響著全球數(shù)以億計(jì)患者的AD,，恐怕不少人一無所知,，更不知道抗擊它的新利器吧？

大概真的是很癢吧,，比撓癢癢可狠多了

（圖片來源：Pixabay）

在近期的第二屆中國國際進(jìn)口博覽會上,，一款名叫Dupilumab的藥物在中國首次站到了前臺。什么,，你問它啥來頭,？專克這種AD的“重磅炸彈”,，聽過沒有,？

能符合“全球范圍內(nèi)廣泛流行”標(biāo)準(zhǔn)的慢性疾病并不多,，特應(yīng)性皮炎就絕對算得上一個,。整體來看，特應(yīng)性皮炎的患者在成年人中有5-10%,，兒童中更達(dá)到10-15%[1],。這些比例，乘以中國的龐大人口數(shù)量,，就意味著數(shù)以千萬計(jì)的患者,。

目前中國特應(yīng)性皮炎患者的數(shù)據(jù)并不多，但幾次對兒童的調(diào)查卻顯示,，兒童的特應(yīng)性皮炎患病率,，已經(jīng)從2002年的大約3%快速上升到了2016年的近13%[2]，算上成年患者,，那在皮膚科的門診患者中，有差不多8%被確診為特應(yīng)性皮炎[3],。

這個比例可能還是低估,，因?yàn)樘貞?yīng)性皮炎的表現(xiàn)多種多樣，一些患者可能因?yàn)榘Y狀不典型被漏診,，或者患者自己也把特應(yīng)性皮炎與濕疹之類的疾病混淆,。所以說,，特應(yīng)性皮炎離我們真的一點(diǎn)兒都不遠(yuǎn)。

不致命但要命,，是奇點(diǎn)糕對這種疾病的認(rèn)知,。為什么這么說呢？

看看特應(yīng)性皮炎的Williams診斷標(biāo)準(zhǔn)就知道了,，持續(xù)足足12個月的皮膚瘙癢,，竟然還只是前提！瘙癢往往還伴隨著皮膚損傷,，甚至可能是越癢越抓,，越抓損傷越大，損傷越大越癢的惡性循環(huán)……嗯,，下圖請謹(jǐn)慎右滑,。

都說了慎滑了，被嚇到不負(fù)責(zé)了啊

（圖片來源：Pixabay/維基百科）

癢到睡不著,，甚至睡著了都會撓癢,，在特應(yīng)性皮炎患者當(dāng)中還真是常事。至少有三分之一的患者,，會反映睡眠受到瘙癢的影響,，要么睡不著，要么睡得少醒得頻繁,，有些研究的睡眠受影響患者比例,，甚至高達(dá)87%[4]！

睡不好了,，整個人還能好嗎,？再加上皮膚損傷導(dǎo)致的外觀難堪，往往和皮炎共患的哮喘,、過敏性鼻炎等疾病,，特應(yīng)性皮炎患者出現(xiàn)抑郁、焦慮癥狀的比例高于常人,，也就很容易理解了[5],。這么多重折磨，還談什么生活質(zhì)量呢,？

有人肯定會問了,，按這么一說，難道每個患者都是病情嚴(yán)重,，痛不欲生,？

在接受奇點(diǎn)采訪時，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科主任醫(yī)師李巍教授說：“特應(yīng)性皮炎的患病率以及疾病負(fù)擔(dān)的嚴(yán)重性,，在皮膚類疾病中數(shù)一數(shù)二,，而且患者常合并哮喘,、過敏性鼻炎等疾病，增加了患者的痛苦,?！?/span>

李巍主任醫(yī)師在進(jìn)博會現(xiàn)場

而從一些統(tǒng)計(jì)來看，癥狀還在輕度,，能夠靠傳統(tǒng)外用或內(nèi)服藥物治療的特應(yīng)性皮炎患者,，在整個患者群體中大概占到40-60%[6-7]，而剩下的一大部分,，就是病情中重度的患者了,。

這些患者要面對的，是病程漫長的折磨,，以及臨床缺少有效療法的現(xiàn)狀,。

李巍教授表示：“目前對于特應(yīng)性皮炎的治療缺乏有效且安全的手段，外用激素等局部療法對中重度特應(yīng)性皮炎患者療效有限且難以長期使用,，而免疫抑制劑或口服糖皮質(zhì)激素等系統(tǒng)性治療方式,，有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用?！?/span>

別說什么皮炎平就能治病……

（圖片來源：加州大學(xué)舊金山分校）

患者對特應(yīng)性皮炎的錯誤觀念,，比如忌口治病、不規(guī)范用藥等等,，再加上醫(yī)生認(rèn)知度的欠缺,，往往會讓患者“難上加難”。怎么辦,？當(dāng)然不能涼拌,。

越難治的疾病越要鉆研,，不然怎么能斬草除根呢,？也是時候?qū)μ貞?yīng)性皮炎的致病機(jī)制本身，來個大揭秘啦,。

當(dāng)年在醫(yī)學(xué)免疫學(xué)的課堂上,，奇點(diǎn)糕的老師深刻地說，“將來,，一切疾病都會回歸到這門課上,。”就算不說去年拿了諾獎的癌癥免疫治療,，特應(yīng)性皮炎是肯定跑不了,，誰讓您名字里面就帶著“炎”呢？

有炎癥，肯定就有免疫的參與,，瘙癢、皮損加過敏的臨床表現(xiàn),，怎么看都和免疫系統(tǒng)脫不了關(guān)系,，不是嗎？特應(yīng)性皮炎的致病機(jī)制,，至今尚未完全明確,，但最被認(rèn)可的假說，還是免疫系統(tǒng)的異常炎癥,。

準(zhǔn)確地說,，異常炎癥是指各種因素導(dǎo)致的患者皮膚屏障受損，患者接觸過敏原后,，被激活的由2型輔助性T細(xì)胞驅(qū)動的異常免疫應(yīng)答,。基因易感性,、皮膚微生物等許多因素,，則是在這個過程中發(fā)揮作用[1]。

這個畫法都算簡化版的,，真的……

（圖片來源：Journal of the American Academy of Dermatology）

看這張圖會不會覺得有些眼花繚亂,？免疫和炎癥過程有時候是挺復(fù)雜，但找準(zhǔn)突破口才是關(guān)鍵,，而在特應(yīng)性皮炎上的突破口,，就是參與炎癥的兩種重要免疫介質(zhì)：白介素-13（IL-13）和白介素-4（IL-4）。

從作用上講,，IL-13和IL-4一個是疾病的觸發(fā)器,，一個是病理信號放大器，它們在被2型輔助性T細(xì)胞釋放后,，就會搖身一變,，成為特應(yīng)性皮炎的炎癥過程背后，推波助瀾的主要推手,。

刺激B細(xì)胞產(chǎn)生IgE,、招募嗜酸性粒細(xì)胞增殖、激活炎癥相關(guān)信號通路,，這一系列招數(shù)被IL-13和IL-4使出來,，顯然都對患者有害無益。怎么才能把它們制住呢,？

很巧的是,，這對一起致病的兄弟，治病也可以一起打。IL-13和IL-4作為配體,，要和相應(yīng)的受體結(jié)合才能發(fā)揮功能,，而它們倆結(jié)合的受體蛋白二聚體，卻有共同的部分：IL-4受體α亞基（IL-4Rα）[1],。

IL-4和IL-13都可以結(jié)合兩種配體,，其中有一種是共用，而IL-4Rα參與了全部三種配體中的兩種

（圖片來源：Expert Reviews of Clinical Immunology）

想辦法把這個亞基提前占住,，不讓IL-13和IL-4來占,，不就能夠制住它們倆，從而在緩解炎癥方面占據(jù)上風(fēng),，實(shí)現(xiàn)對特應(yīng)性皮炎病情的控制了,？而這種職責(zé)，交給單克隆抗體肯定是最合適的,。

為這項(xiàng)使命而生的單克隆抗體Dupilumab,，就成為了第一種獲批用于特應(yīng)性皮炎治療的生物制劑，此后它的使用還擴(kuò)展到了哮喘,、慢性鼻竇炎等同樣有IL-13和IL-4參與的疾病當(dāng)中,。

那么在最初的戰(zhàn)場上，Dupilumab交出的表現(xiàn)到底有多好,，才能讓整個醫(yī)學(xué)圈刮目相看呢,？

2016年10月，Dupilumab單藥治療特應(yīng)性皮炎的SOLO 1/2兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果,，公布在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上[8],。用一位專家接受《紐約時報》采訪時的話說，這結(jié)果讓“特應(yīng)性皮炎的治療,，進(jìn)入了全新的時代”[9],。

其實(shí)這話說得毫不夸張，但不解讀一下試驗(yàn),，還真看不出Dupilumab的價值,。這兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)共入組了近1400名病情達(dá)到中重度，傳統(tǒng)局部療法控制不佳的患者,，進(jìn)行為期16周的試驗(yàn),。

衡量療效的指標(biāo)則是研究者總體評分（IGA），它是指臨床醫(yī)生對患者全身皮炎癥狀的評定,，分?jǐn)?shù)越低越好,，0分就是皮膚損傷徹底消失。試驗(yàn)的主要終點(diǎn),，要求患者的IGA評分達(dá)到0或1（1分代表幾乎無皮損）,，且比試驗(yàn)開始時降至少2分。

這個終點(diǎn)還真不容易達(dá)到，但Dupilumab偏就迎難而上,。接受Dupilumab單藥每兩周一次治療的患者,，達(dá)到主要終點(diǎn)的患者比例在兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中是36-38%，明顯高于安慰劑組8-10%的水平,！

在衡量療效的次要終點(diǎn),，尤其是濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）改善超過75%（EASI-75）的評定上，Dupilumab治療讓超過50%的患者達(dá)標(biāo),，足足是單純安慰劑的三倍！有患者就說“我一用藥就知道不是安慰劑,，因?yàn)樾Ч美?。”[9]

Dupilumab在IGA和EASI-75兩項(xiàng)終點(diǎn)上大勝,，SCORAD等其它次要終點(diǎn)上也是占盡上風(fēng)

出色的表現(xiàn),，讓Dupilumab在2017年被FDA批準(zhǔn)上市，而同年登上《柳葉刀》的CHRONOS試驗(yàn)中,，Dupilumab與傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素療法聯(lián)合,，在EASI-75指標(biāo)方面更進(jìn)一步，患者達(dá)標(biāo)比例達(dá)到了69%,，是安慰劑組的三倍[10],。

特應(yīng)性皮炎上的成功，再加上其他適應(yīng)癥的開疆拓土,，Dupilumab當(dāng)不成“重磅炸彈”級別的新藥都難,，而且它離中國患者也不算遠(yuǎn)。受益于相關(guān)政策的改進(jìn),，2019年2月,，海南博鰲超級醫(yī)院用Dupilumab治療了第一名特應(yīng)性皮炎患者。

參與這“第一針”的復(fù)旦大學(xué)皮膚病研究所所長張學(xué)軍教授表示：“靶向生物制劑為中重度皮炎患者提供了一種創(chuàng)新,、高效,，安全性確切的治療新選擇，已經(jīng)接受治療的患者皮損面積和瘙癢程度都得到了改善,，生活質(zhì)量也得到顯著提高,。”

張學(xué)軍教授在進(jìn)博會現(xiàn)場

中國患者對Dupilumab這個救星,，也可以說是翹首以待了,，而且Dupilumab也正在開展專門針對中國患者的臨床試驗(yàn)，從博鰲醫(yī)院的第一針到全面進(jìn)軍中國,，真是相當(dāng)迅速了,。擺脫掉難忍之癢，無疑是心頭落下一塊巨石，不是嗎,？

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參考資料：

1.Weidinger S, Beck L A, Bieber T, et al. Atopic dermatitis[J]. Nature Reviews Disease Primers, 2018, 4(1): 1.

2.Guo Y, Li P, Tang J, et al. Prevalence of atopic dermatitis in chinese children aged 1–7 ys[J]. Scientific Reports, 2016, 6: 29751.

3.Wang X, Li L F, Zhao D, et al. Prevalence and clinical features of atopic dermatitis in China[J]. BioMed Research International, 2016: 2568301.

4.Jeon C, Yan D, Nakamura M, et al. Frequency and management of sleep disturbance in adults with atopic dermatitis: a systematic review[J]. Dermatology and Therapy, 2017, 7(3): 349-364.

5.Silverberg J I, Gelfand J M, Margolis D J, et al. Symptoms and diagnosis of anxiety and depression in atopic dermatitis in U.S. adults[J]. British Journal of Dermatology, 2019, 181(3): 554-565.

6.Barbarot S, Auziere S, Gadkari A, et al. Epidemiology of atopic dermatitis in adults: Results from an international survey[J]. Allergy, 2018, 73(6): 1284-1293.

7.Fuxench Z C C, Block J K, Boguniewicz M, et al. Atopic Dermatitis in America Study: a cross-sectional study examining the prevalence and disease burden of atopic dermatitis in the US adult population[J]. Journal of Investigative Dermatology, 2019, 139(3): 583-590.

8.Simpson E L, Bieber T, Guttman-Yassky E, et al. Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(24): 2335-2348.

9.https://www./2016/10/01/health/severe-eczema-atopic-dermatitis-drug.html

10.Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M, et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10086): 2287-2303.