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?奧氮平治療精神分裂癥的療效:過去、現(xiàn)在和未來(上)「研究綜述」

 lsjtg 2019-10-25
奧氮平是一種非典型的抗精神病藥物,,1996年9月首次被美國FDA批準用于治療精神分裂癥,。奧氮平和非典型類藥物的應用為精神科醫(yī)生提供了降低運動不良反應風險的治療選擇。薈萃分析表明,,與典型和一些非典型抗精神病藥物相比,,奧氮平治療精神分裂癥具有良好的療效和最小的錐體外系不良反應。然而,,由于代謝失調和體重增加的風險,,大多數(shù)指南將奧氮平作為治療精神分裂癥的第二選擇。這與氯氮平類似,,盡管氯氮平在治療難治性癥狀方面具有確定的療效,,但出于安全考慮,氯氮平被排在最后,。
 
許多經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)生認為,,奧氮平在現(xiàn)有的抗精神病藥物中具有明顯的良好療效,因此繼續(xù)為精神分裂癥患者處方該藥,。本綜述重新審視了口服奧氮平在成人精神分裂癥治療中的作用,。
 

初步發(fā)現(xiàn)和臨床前數(shù)據(jù)


 
奧氮平最初是在尋找一種不需要血液學監(jiān)測的類似氯氮平的化學物質時被發(fā)現(xiàn)的。在研究氯氮平一個苯環(huán)上的一系列噻吩異構體時,,發(fā)現(xiàn)了噻吩并-苯二氮雜卓類似物(奧氮平),,通過體外測定確定了奧氮平的受體親和力,并經(jīng)體內(nèi)功能實驗證實,。奧氮平對D1,,D2,D4,,5HT2A,,5HT2C,5HT3,α-1腎上腺素能,,組胺能和毒蕈堿受體具有高親和力,,這與氯氮平相似。
 
在功能研究中,,奧氮平是5 -羥色胺和D2受體的強效拮抗劑,,提示它可能是一種有用的抗精神病藥物。在動物模型中,,奧氮平可拮抗阿撲嗎啡引起的攀爬和條件性回避反應,,提示多巴胺能效應。對5-羥色胺誘發(fā)的頭抽動的拮抗作用和對氧代苯丙氨酸引起的震顫的阻斷分別表明了5-羥色胺能和抗膽堿能的活性,。此外,,盡管沒有直接結合,但研究表明奧氮平可以調節(jié)N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體,。這些臨床前研究提供了強有力的證據(jù),,表明奧氮平可能是一種有效的抗精神病藥物。奧氮平的臨床藥代動力學特征支持每日口服一次,,起始劑量為5-10mg,,目標劑量為10mg/天,最大劑量為20mg/天,。
 
奧氮平治療精神分裂癥的批準最初是基于短期對照試驗(6周)的數(shù)據(jù),。隨后對符合DSM-III-R/DSM-IV精神分裂癥標準的成人進行了一項為期8個月的長期維持試驗。奧氮平自20多年前獲得批準以來,,一直是同類藥物中被研究最多的藥物之一,,因此在精神分裂癥和其他適應癥患者中產(chǎn)生了大量療效和安全性的臨床數(shù)據(jù)。
 

抗精神病作用的評估


 
精神分裂癥是一種慢性疾病,,具有不同的精神病理和疾病的多個階段,。因此,在評估短期和長期治療的益處時,,必須考慮許多因素,。精神分裂癥精神病理癥狀的改善通常采用18項簡要精神病學評定量表(BPRS)、臨床總體印象量表(CGI)或30項陽性和陰性綜合征量表(PANSS)進行評估,。另一種公認的治療效果評估方法是全因停藥,它不僅考慮療效和耐受性,,還考慮患者的經(jīng)歷,。
 
在此,我們總結了奧氮平在精神分裂癥不同治療階段療效的關鍵證據(jù)(表1),。
 

表1 評估奧氮平療效的首發(fā),,急性,慢性/維持性治療及針對難治性精神分裂癥患者的試驗

首發(fā)精神分裂癥


首次出現(xiàn)精神病發(fā)作的患者需要及時服用有效的抗精神病藥物,以盡量減少精神病未經(jīng)治療的時間,。
 
幾項研究提供了奧氮平對首發(fā)精神分裂癥患者有效的證據(jù),。值得注意的是,與其他抗精神病藥物相比,,奧氮平治療的患者中斷治療的可能性更小,。在大規(guī)模的歐洲首發(fā)精神分裂癥試驗(EUFEST)中,與氟哌啶醇(72%),、喹硫平(53%),、齊拉西酮(45%)和氨磺必利(40%)相比,奧氮平在1年的全因停藥率(圖1)最低(33%),。在另一項試驗中,,使用奧氮平(23%)的患者在2年時的存活率是氟哌啶醇(12%)的近2倍。在這兩項研究中,,奧氮平治療與更有利的療效相關,,因為與其他抗精神病藥物相比,奧氮平治療期間由于缺乏療效而導致的停藥率大大降低(14-19% vs 25-48%),。一項事后分析研究了EUFEST的全因停藥率,,發(fā)現(xiàn)與氟哌啶醇相比,奧氮平治療所需的治療(NNT)數(shù)量為4,。
 
還觀察到其他幾個與療效相關的結果指標也有顯著改善,。與氟哌啶醇相比,奧氮平對BPRS總評分有更大的改善,,奧氮平組臨床反應(定義為BPRS總評分較基線提高≥40%)是氟哌啶醇的2倍以上(分別為67%和29%; NNT=3),。與喹硫平相比,奧氮平在1年的隨訪中顯著降低了PANSS陽性子量表評分,。在EUFEST的研究中,,奧氮平與氟哌啶醇相比,在PANSS評分降低方面有數(shù)值上的差異,,但無統(tǒng)計學意義,。然而,緩解率明顯有利于奧氮平(57% vs 44%; NNT=8),。此外,,在首發(fā)精神分裂癥患者中,與氟哌啶醇,、喹硫平和氨磺必利利相比,,在治療的前3個月中,奧氮平顯著減少了1個月和3個月時的敵對性,。
 

圖1 跨研究中抗精神病藥物的至停藥時間,。與其他第一代和第二代抗精神病藥相比,,奧氮平至停藥時間持續(xù)更長。

精神分裂癥患者的急性發(fā)作


 
在精神分裂癥急性發(fā)作期,,患者會出現(xiàn)多種陽性癥狀,,包括妄想、幻覺和思維障礙,,這些癥狀可能與其他相關行為(如躁動和攻擊)同時出現(xiàn),。此外,陰性和情感性癥狀可能是干預的重點,。在病情加重期間,,治療的目標是盡快減輕精神病的嚴重程度和相關癥狀,并制定短期和長期的治療計劃,,以防止復發(fā)和減緩或限制疾病的進展,。
 
奧氮平治療急性精神分裂癥的初始療效是基于4項關鍵的、為期6周的雙盲試驗的數(shù)據(jù),,在這些試驗中,,與安慰劑和氟哌啶醇相比,奧氮平對BPRS總分的降低顯著或在數(shù)值上更大,。隨后,,使用PANSS在幾項隨機雙盲研究中證實了奧氮平治療急性發(fā)作的療效。與首發(fā)精神分裂癥患者的發(fā)現(xiàn)相似,,在一項專門針對精神分裂癥患者的身體攻擊行為的研究中,,奧氮平也被報道在減少攻擊性行為方面比氟哌啶醇更有效。
 
薈萃分析支持奧氮平治療急性發(fā)作的療效,,該分析包括對15個第一代和第二代抗精神病藥物的212項隨機對照研究的直接和間接比較,。根據(jù)PANSS或BPRS評分的改善,在精神分裂癥急性治療中,,奧氮平是4種抗精神病藥物(還包括氯氮平,、氨磺必利和利培酮)中最有效的選擇;并且在5種抗精神病藥物(也包括氨磺必利,、氯氮平,、帕利哌酮和利培酮)中,與全因停藥率顯著降低有關,。
 

急性治療之外:長期結果


 
高達50%的精神分裂癥患者在短期內(nèi)并不堅持治療,,約75%的患者經(jīng)歷復發(fā)和持續(xù)殘疾。因此,,長期治療精神分裂癥的重點是持續(xù)癥狀緩解,,維持(或改善)患者的功能水平和生活質量,并提高患者長期治療的依從性,。奧氮平的長期有效性已在多個長期結果領域中確立,,包括復發(fā)預防(根據(jù)住院率評估),反應的穩(wěn)健性(通過緩解率評估)和持久性治療時間(通過全因停藥和主觀反應進行評估),。
 
最初評估奧氮平長期療效的研究之一是一項擴展研究,,該研究針對的是奧氮平急性期試驗中對治療反應良好的患者。1年的復發(fā)風險奧氮平為20%,,而氟哌啶醇為28%,。兩項大型研究的數(shù)據(jù)比較了第一代和第二代抗精神病藥的療效,臨床抗精神病藥物干預試驗(CATIE)和精神分裂癥門診患者健康結果(SOHO)研究一致發(fā)現(xiàn),,奧氮平因精神分裂癥惡化而住院的比例較低,。此外,在CATIE研究中,,根據(jù)Andreasen標準,,奧氮平的緩解率最高(12% vs 其他抗精神病藥6-8%)。在SOHO研究中,,根據(jù)CGI評分,,奧氮平的緩解率也是最高的。
 
調查發(fā)現(xiàn),,對醫(yī)療保健提供者和患者而言,,對精神分裂癥陽性癥狀的改善比避免抗精神病藥物的不良副作用(例如體重增加和錐體外系癥狀)更為重要,盡管更嚴重的不良事件可能會使這一觀點朝另一個方向發(fā)展,。同樣,,在對32項精神分裂癥試驗數(shù)據(jù)的分析中,停藥的主要原因是缺乏療效,,而不是耐受性差,。因此,支持奧氮平明顯有利療效的一個關鍵發(fā)現(xiàn)是其治療的持久性,。如圖1所示,,與其他抗精神病藥物相比,奧氮平停藥前的持續(xù)時間更長,。在CATIE研究中,,只有15%的病人因為缺乏療效而停止了奧氮平治療,相比之下,,用其他抗精神病藥物治療的停藥比率是24-28%,。此外,一項比較奧氮平,、利培酮和氟哌啶醇的自然研究發(fā)現(xiàn),,與其他抗精神病藥物相比,奧奧氮平治療的患者具有更好的主觀反應和依從性,??偟膩碚f,,這些數(shù)據(jù)表明,盡管奧氮平有已知的副作用,,但與服用其他抗精神病藥物的患者相比,,服用奧氮平的患者繼續(xù)治療的時間更長,這可能是因為奧氮平的優(yōu)越療效,。
 
此外,,對來自CATIE研究的數(shù)據(jù)進行事后分析發(fā)現(xiàn),奧氮平對精神分裂癥患者的敵對性存在顯著差異,,這與EUFEST研究對首次發(fā)作患者敵對性的事后分析一致,。

奧氮平治療精神分裂癥的療效:過去、現(xiàn)在和未來(下)

明晚繼續(xù)

參考文獻

Citrome L, McEvoy J P, Todtenkopf M S, etal. A commentary on the efficacy of olanzapine for the treatment ofschizophrenia: the past, present, and future[J]. Neuropsychiatric Disease andTreatment, 2019, 15: 2559.

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