副蛋白血癥

奔跑wang520 2019-10-10

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上周談到POEMS綜合征,，本周重點談一下副蛋白血癥相關(guān)周圍神經(jīng)病,。其實，對于原因不明的多發(fā)性周圍神經(jīng)病,，特別是老年人,，都應(yīng)該常規(guī)篩查免疫固定電泳，排除副蛋白血癥,。為了更好的說明這部分內(nèi)容,，需首先從副蛋白的產(chǎn)生說起。

話說血管中流動的血液是由有形成分（紅細胞,、白細胞和血小板）和無形的液體成分血漿(plasma)組成,。血液凝固后析出淡黃色透明液體,，稱為血清(serum)。血清與血漿的區(qū)別在于血清中沒有纖維蛋白原,，但含有一些在凝血過程中生成的分解產(chǎn)物,。

最初用鹽析法將血漿蛋白分為白蛋白和球蛋白，后來用分段鹽析法可細分為白蛋白,、擬球蛋白,、優(yōu)球蛋白和纖維蛋白等組分。再后來隨著科技的進步,，用醋酸纖維薄膜電泳法將血漿蛋白分為白蛋白,、α1球蛋白、α2球蛋白,、β-球蛋白和γ-球蛋白等5條區(qū)帶,，而用分辨力較高的聚丙烯酰胺凝脈電泳法則可分為34條區(qū)帶。近年來已知的血漿蛋白質(zhì)有二百多種,。

血漿蛋白質(zhì)按功能可分為以下8類:①凝血系統(tǒng)蛋白質(zhì),，包括12種凝血因子(除Ca2+外)；②纖溶系統(tǒng)蛋白質(zhì),，包括纖溶酶原,、纖溶酶、激活劑及抑制劑等,；③補體系統(tǒng)蛋白質(zhì),；④ 免疫球蛋白；⑤脂蛋白,；⑥ 血漿蛋白酶抑制劑,，包括酶原激活抑制劑、血液凝固抑制劑,、纖溶酶抑制劑,、激肽釋放抑制劑、內(nèi)源性蛋白酶及其他蛋白酶抑制劑,；⑦作為與各種配體結(jié)合的載體,，起運輸功能；⑧未知功能的血漿蛋白質(zhì),。

血漿蛋白質(zhì)絕大部分由肝臟合成,，且?guī)缀醵际翘堑鞍住５们虻鞍子晒撬铦{細胞合成,。

參與機體免疫功能的免疫球蛋白（Ig）多數(shù)為丙種球蛋白,，其由兩條相同的輕鏈和兩條相同的重鏈所組成，經(jīng)抗原的誘導可以轉(zhuǎn)化為抗體,。免疫球蛋白根據(jù)重鏈的不同分為IgG,、IgA,、IgM、IgD和IgE 5類,，IgG又分4個亞類,，分別為IgG1、IgG2,、IgG3,、 IgG4，而IgA分血清型和分泌型,，分泌液中IgA（SIgA）是雙體,，IgG，IgD,，IgE均為單體,，IgM是五聚體。輕鏈則包括入（lambda）鏈和K（kappa）鏈,。

人體血清免疫球蛋白的主要成分是IgG ,，它占總的免疫球蛋白的70-75%。免疫球蛋白數(shù)量和質(zhì)量的異常均可導致疾病的發(fā)生,。

病理狀態(tài)下,，單克隆B淋巴細胞或漿細胞大量增生產(chǎn)生的單克隆Ig分子或其片段被稱為M蛋白(M protein)，也稱副蛋白,、M成分,，這些單克隆蛋白由骨髓中漿細胞的單克隆群增殖產(chǎn)生的，在免疫固定電泳中顯示為單一濃集區(qū)帶,。血中出現(xiàn)大量M蛋白又稱副蛋白血癥(paraproteinemia),。副蛋白血癥屬于漿細胞病。所以漿細胞病特征是副蛋白血癥或單克隆丙種球蛋白病,，這些異常的免疫球蛋白能沉積在各種組織或與組織反應(yīng),，導致器官功能障礙和損害。漿細胞大量增生提示存在腫瘤或有腫瘤傾向,。

漿細胞病包括未明意義單克隆丙種球蛋白?。╩onoclonal gammopathies of undetermined significance，MGUS）,、多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）,、骨硬化性骨髓瘤,、華氏巨球蛋白血癥、原發(fā)性淀粉樣變性,、POEMS綜合征,、冷球蛋白血癥和重鏈病等,。這些漿細胞病之間有交叉和重疊。

幾種常見漿細胞病的診斷標準見下表,。

漿細胞病的臨床表現(xiàn)包括疲勞,、體重下降、紫癜,、充血性心衰,、腎病綜合征、周圍神經(jīng)病,、直立性低血壓,、粘膜皮膚出血等，即多系統(tǒng)受累的表現(xiàn),。這些漿細胞病的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥主要影響周圍神經(jīng)系統(tǒng),，中樞神經(jīng)系統(tǒng)幾乎不受累，但若受累則臨床上意義更大,，往往提示惡性病變,。下表總結(jié)了漿細胞病的主要神經(jīng)并發(fā)癥。

副蛋白相關(guān)周圍神經(jīng)病是晚發(fā)的慢性多發(fā)性神經(jīng)病的重要原因,。在全因周圍神經(jīng)病中,，3%-5%可檢測到M蛋白。在未明原因的周圍神經(jīng)病中,，10%存在單克隆蛋白,，大部分為MGUS。當然,，單克隆蛋白在50歲以上的人群發(fā)生率占3-4%,，且隨著年齡而增加，男性多于女性,。這說明M蛋白與周圍神經(jīng)病不一定有因果關(guān)系,，大約一半的患者可能就是個巧合。因此,，臨床上確定M蛋白與周圍神經(jīng)病的致病關(guān)聯(lián)性是非常重要的,。單克隆丙種球蛋白病是周圍神經(jīng)病的第三大原因(占4%)，僅次于糖尿病(31%)和遺傳性疾病(7%),。瑞典的一個隊列也發(fā)現(xiàn)同樣的比率,，在周圍神經(jīng)病的病因中，糖尿病(19%)最多見,，其次為遺傳性疾病 (12%),、酒精中毒 (10%)、CIDP(8%)、其它中毒性神經(jīng)病 (6%),、結(jié)締組織病(5%),。

單克隆丙球病合并周圍神經(jīng)病的重要病理機制是M蛋白中含有多種直接作用于髓鞘和軸突膜的抗體。如MAG抗體能插入排列緊密的髓鞘板層結(jié)構(gòu)中,，并與MAG結(jié)合,，從而破壞髓鞘結(jié)構(gòu)的完整性和穩(wěn)定性，導致產(chǎn)生脫髓鞘性周圍神經(jīng)病,。

近30年,，特別重視周圍神經(jīng)病和單克隆丙種球蛋白病的相關(guān)性。1981年,，梅奧診所Kelly等報道不明原因周圍神經(jīng)病中,，8.4%的患者檢測到單克隆丙種球蛋白。單克隆丙種球蛋白病 (4%)是周圍神經(jīng)病的第三大原因,，僅次于糖尿病(31%)和遺傳性疾病(7%),。瑞典的一個隊列也發(fā)現(xiàn)同樣的比率，在周圍神經(jīng)病的病因中,，糖尿病(19%)最多見,，其次為遺傳性疾病 (12%)、酒精中毒 (10%),、CIDP(8%),、其它中毒性神經(jīng)病 (6%)、結(jié)締組織病(5%),。

相對于IgG或IgA型,，IgM型M蛋白更容易導致周圍神經(jīng)病。在一項研究中,，周圍神經(jīng)病大約60%與IgM相關(guān), 30%與IgG相關(guān),，10%與IgA相關(guān)。有的專家認為,，除了POEMS綜合征和AL淀粉樣變性,，并不清楚非IgM型M蛋白與周圍神經(jīng)病是否存在確切的致病相關(guān)性。

IgM型M蛋白相關(guān)周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)有一定特殊性,。一般來說,，IgM型單克隆丙種球蛋白相關(guān)的周圍神經(jīng)病表現(xiàn)為遠端，獲得性,，脫髓鞘性,，對稱性周圍神經(jīng)病伴M蛋白（distal, acquired, demyelinating, symmetric neuropathy with M protein ，DADS-M）,，主要累及60歲-90歲的男性,，影響大的感覺神經(jīng)纖維,，引起感覺性共濟失調(diào)。運動也可受累,，但一般較輕。顱神經(jīng)受累罕見,?？筂AG抗體存在于50%的患者。但抗MAG陽性如否,，周圍神經(jīng)病的類型和嚴重程度并無差異,。

相反，非IgM型單克隆球蛋白可存在于各種周圍神經(jīng)病的表型中,，從長度依賴性感覺運動軸索性周圍神經(jīng)病到經(jīng)典的CIDP (運動明顯,，近端遠端均受累)均可出現(xiàn)。IgG型MGUS和IgA型MGUS無差異,。在CIDP中, 伴或不伴M蛋白,，對治療的反應(yīng)也類似。因此,，有文獻提出,，除了POEMS綜合征或AL淀粉樣變性，IgG或IgA型M蛋白的發(fā)現(xiàn)可能真是一種巧合,，與周圍神經(jīng)病無關(guān),。

梅奧診所漿細胞病相關(guān)周圍神經(jīng)病的分類如下：