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你可能聽過白藜蘆醇和亞精胺，但大概率不知道原來它們是這么回事……

限制熱量攝入在代謝領(lǐng)域或許是個熱門話題,，但是在癌癥治療領(lǐng)域,，聽到這個話題的臨床醫(yī)生往往搖頭——癌癥患者身體情況已經(jīng)較差了，怎么還能少吃或者斷食呢,？

9月30日,，今年的ESMO大會上,，來自法國University of Paris Descartes醫(yī)學(xué)院的Guido Kroemer教授就這個話題帶來了不一樣的解釋——限制熱量攝入可以增加細(xì)胞自噬作用，在癌癥的免疫療法當(dāng)中發(fā)揮積極的治療作用,，且,，患者不必少吃。

Guido Kroemer教授

什么是熱量限制模擬,？

Kroemer教授本次在ESMO上演講的全稱是“Caloric restriction mimetics, autophagy and cancer（熱量限制模擬，自噬和癌癥）”,，熱量限制很好理解,，這個熱量限制模擬（CRM）又是什么呢？

Kroemer教授演講的標(biāo)題頁

CRM本指的是通過減少細(xì)胞蛋白的賴氨酸乙?；瑏砟M營養(yǎng)被剝奪后的生物化學(xué)反應(yīng),，從而誘發(fā)自噬,。

從這個定義中可以看出，這種熱量限制并非要達(dá)到實(shí)際上的營養(yǎng)剝奪（就是并不需要斷食或者減少飲食）,，而可以通過一些影響ATP生成的物質(zhì)來達(dá)到類似的效果,。

通過饑餓手段誘發(fā)的自噬,，主要的原理在于蛋白質(zhì)脫乙酰

比如曾經(jīng)因?yàn)榭顾ダ瞎δ艿陌l(fā)現(xiàn)而登上science的名噪一時的亞精胺（spermidine）,，或者很多人都聽說過名字的白藜蘆醇等，都具備產(chǎn)生CRM從而誘導(dǎo)自噬發(fā)生的功能,。

通過使用包括亞精胺在內(nèi)的物質(zhì)誘發(fā)的自噬，不論前期的生化過程是什么,，最終同樣是通過蛋白質(zhì)脫乙酰達(dá)成自噬,，與饑餓誘導(dǎo)殊途同歸

而其中，亞精胺是Kroemer教授重點(diǎn)介紹的對象之一,。Kroemer教授引用一項(xiàng)2018年發(fā)表在American Journal of Clinical Nutrition上的研究解釋,，在我們的飲食結(jié)構(gòu)當(dāng)中，有許多微量營養(yǎng)素（micronutrients）,，其中一部分是有害的，比如說,，反式脂肪酸,。

目前的研究表明，反式脂肪酸主要通過三種渠道提高人類死亡率：心血管,、癌癥以及其它,。

與此相對,，微量營養(yǎng)素當(dāng)中也有一些有正面作用的，比如說亞精胺,。研究認(rèn)為,，亞精胺能夠扭轉(zhuǎn)反式脂肪酸這樣的有害物質(zhì)的作用，從而從心血管,、癌癥以及其它方面降低人的死亡率,。

研究中關(guān)于亞精胺攝入與各因素死亡率的對比,，結(jié)果顯示亞精胺的攝入量更多,，三種渠道的死亡率更低。

自噬才是核心

從上面的研究看起來,，感覺CRM或者說在其中發(fā)揮作用的亞精胺很神奇……可以降低癌癥和心血管因素的死亡率嘛,。

但是實(shí)際上，Kroemer教授強(qiáng)調(diào),，自噬才是核心,。沒有自噬作用，這樣的死亡率降低不會有效,。

CRM、CR和體育鍛煉以及免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）誘導(dǎo)劑都會通過自噬作用發(fā)生效果,，最終產(chǎn)生對于普通人群來說增加健康和壽命的好處,，或者在癌癥免疫治療當(dāng)中起到促進(jìn)作用。

在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用

如上一節(jié)當(dāng)中所示,，由于ICD誘導(dǎo)劑同樣也與自噬作用發(fā)生關(guān)系,，因此，Kroemer教授團(tuán)隊(duì)嘗試將CRM和ICD誘導(dǎo)劑強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合,，看看會不會產(chǎn)生更好的治療效果,。

結(jié)果也確實(shí)是陽性的。

即使是使用斷食而非CRM與ICD聯(lián)合,，腫瘤的發(fā)展也能受到有效遏制。圖中紅色數(shù)據(jù)為實(shí)驗(yàn)組,，隨著時間的增長,，紅色數(shù)據(jù)所代表的小鼠腫瘤增長最慢，腫瘤體積最小,。

CRM聯(lián)合ICD也與上一組研究呈現(xiàn)同樣趨勢的結(jié)果，代表聯(lián)合治療方案的紅色數(shù)據(jù)組依然是腫瘤進(jìn)展最慢控制最好的,。

除了CRM與ICD的聯(lián)合之外,，Kroemer教授進(jìn)一步提到,，現(xiàn)在議有大量研究顯示ICD+ICI（免疫檢查點(diǎn)抑制劑）同樣也是一種強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的加強(qiáng)手段，因此,，他嘗試將CRM+ICD+ICI三者聯(lián)合,。

Kroemer教授選擇了幾種不同的方案和對照，對纖維肉瘤模型小鼠進(jìn)行三聯(lián)治療,，結(jié)果顯示,，三聯(lián)的效果強(qiáng)過單獨(dú)采取其中任意一種，或者兩者的聯(lián)合,。三聯(lián)治療的小鼠不僅腫瘤大小小于二聯(lián)治療,，最終的生存率也出現(xiàn)了極大的差異。不過,，這項(xiàng)研究還沒有最終完成,，因此Kroemer教授暫不同意分享已有結(jié)果。

不得不說,，亞精胺也好,，白藜蘆醇也好，它們在降低疾病風(fēng)險和疾病死亡風(fēng)險方面的作用一直備受爭議,，因?yàn)橄喈?dāng)多的研究屬于觀察性研究,，即通過采樣人群的飲食習(xí)慣和健康結(jié)果來產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論。反倒是在癌癥研究方面,，出于剛需,，能夠從生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)甚至分子學(xué)的角度來講清楚這些物質(zhì)在人體內(nèi)產(chǎn)生的生化影響，最終從原理上為我們解釋其優(yōu)勢,。

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