癌癥的免疫治療，如今已經(jīng)成為一種重要的癌癥治療手段,。目前在國內(nèi)正式批準(zhǔn)的PD-1抗體免疫治療藥物,，總共已有五款，包括兩款進(jìn)口,，三款國產(chǎn),。

但是，目前的研究發(fā)現(xiàn),，如果患者在錯(cuò)誤的時(shí)間使用了抗生素,，會(huì)讓免疫治療的效果灰飛煙滅。

2017年,，《科學(xué)》雜志上報(bào)道了一項(xiàng)法國的研究(1),。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)249名接受過抗PD-1抗體治療的癌癥患者進(jìn)行了分析(1)，發(fā)現(xiàn)使用過抗生素的患者更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā),，生存期也更短,！

在這些癌癥患者中，有69名因?yàn)轭A(yù)防牙科手術(shù)后的感染,、治療尿道感染等等原因,，在使用PD－1抗體治療前或者剛開始治療時(shí)也使用了抗生素。這些患者的總生存期中位數(shù)只有11.5個(gè)月,，而沒使用抗生素的可以達(dá)到20.6個(gè)月,，幾乎延長(zhǎng)了一倍。

這份數(shù)據(jù)讓抗生素走上了被告席,，嚴(yán)重懷疑抗生素會(huì)大大限制了PD-1抗體治療的效果,。

抗生素能殺死細(xì)菌，抗生素到底是直接干擾PD-1抗體,，還是通過消滅細(xì)菌來影響其治療效果呢,？

其實(shí)，好幾年前,，芝加哥大學(xué)的研究人員就已經(jīng)發(fā)現(xiàn),，如果老鼠腸道里有一種Bifidobacterium細(xì)菌，使用PD-1抗體的抗癌效果就會(huì)不一樣(2),。

2017年的《科學(xué)》雜志上,，還發(fā)表了另外一篇論文。對(duì)于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，如果比較PD-1抗體治療有效和沒效的兩組人,，發(fā)現(xiàn)治療有效的患者腸道菌豐富,，含有更多的瘤胃菌科（Ruminococcaceae）細(xì)菌。如果把“有效”的菌群移植到本來無菌的老鼠里,，這些老鼠就會(huì)變得有比較強(qiáng)的針對(duì)癌細(xì)胞的免疫功能,，癌細(xì)胞進(jìn)入這些老鼠體內(nèi)后，生長(zhǎng)也就受到明顯的抑制(3),。

在2017年法國的研究里,，也發(fā)現(xiàn)使用抗生素之后，患者腸道里有益細(xì)菌也大大減少了,。

所以,，抗生素應(yīng)該是通過消滅了患者身體里的有益細(xì)菌，從而減少了PD－1抗體的療效,。

以上三個(gè)研究,，都發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，可謂是重磅研究結(jié)果,。

這三篇論文,，能不能坐實(shí)抗生素對(duì)PD－1抗體的影響呢？

還不能,。

在這些研究,，雖然除了動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果之外，還有患者的數(shù)據(jù),，但是患者的數(shù)據(jù)來自回顧性分析,，也就是“事后諸葛亮”，從試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面考慮存在缺陷,，不能很嚴(yán)謹(jǐn)證明抗生素的影響,。

怎樣改進(jìn)呢？必須進(jìn)行一個(gè)前瞻性的研究,，也就是在研究開始的時(shí)候,，并不知道患者使用PD－1抗體的結(jié)果，然后比較使用抗生素和不使用的患者的生存期,。

現(xiàn)在,，這樣的數(shù)據(jù)出來了，結(jié)果即是預(yù)料之中,，又是出乎意外,！

《JAMA·腫瘤學(xué)》雜志最新發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究，數(shù)據(jù)分析顯示,，在免疫治療（PD-1／PD-L1抗體）前一個(gè)月接受過廣譜抗生素治療的患者,，總生存期中位數(shù)僅有2個(gè)月,，而未經(jīng)抗生素治療的患者，則可以達(dá)到26個(gè)月,！(4)

圖：使用（pATB) 和不使用廣譜抗生素（No pATB）對(duì)免疫治療的影響,。不使用廣譜抗生素的患者，不但生存期更長(zhǎng)了,，客觀緩解率（CR, PR）也更多,。（圖片來源：文獻(xiàn)4）

預(yù)料之中的是抗生素確實(shí)影響了免疫治療的效果，出乎意外的是影響竟然那么大,，總生存期差別有10倍以上,！

總生存期中位數(shù)2個(gè)月，可能比不治療還糟糕,！

抗生素不只是限制了免疫治療的效果，都有了謀殺患者的嫌疑,。

這個(gè)研究中患者包括了非小細(xì)胞肺癌,、黑色素瘤、腎癌,、頭頸癌以及其他癌癥,，而抗生素的影響在所有癌癥中都很明顯：使用抗生素和不使用抗生素患者的總生存期，在非小細(xì)胞肺癌中是2.5個(gè)月vs 26個(gè)月,，在黑色素瘤中是3.9 vs 14個(gè)月,，在其他癌種是1.1 vs 11個(gè)月。

大家知道,，在肺癌患者中,，會(huì)出現(xiàn)呼吸道感染的問題。服用抗生素的患者生存期短,，會(huì)不會(huì)是因?yàn)榻】登闆r更糟糕呢,？

應(yīng)該不是！這個(gè)研究給出了三個(gè)說法：

1. 在一開始用藥的時(shí)候,，服用和不服用抗生素的患者身體健康狀況總體上都沒有差別,；

2. 在其他癌癥中，比如黑色素瘤,，沒有呼吸道感染的問題,，也同樣出現(xiàn)了抗生素對(duì)免疫治療的影響；

3. 只要不是在免疫治療之前30天之內(nèi)服用抗生素,，不管是30天之前服用,，還是在免疫治療開始之后服用抗生素，都不影響治療效果,。

總之,，千萬不要濫用抗生素,，癌癥患者即便是真需要服用抗生素，也要謹(jǐn)慎,。

不過,，還有很多問題沒有搞清楚，比如為什么是治療前的30天最關(guān)鍵,？到底是哪些有益菌在起作用,？又是通過怎樣的機(jī)制？

這些問題只有留給研究人員了,，但是下面幾個(gè)問題需要搞清楚：

圖：世界衛(wèi)生組織關(guān)于慎用抗生素的宣傳畫

參考文獻(xiàn)：

1. Routy,B., et al., Gut microbiome influencesefficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science,2017.

2. Sivan,A., et al., Commensal Bifidobacteriumpromotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science,2015. 350(6264): p. 1084-9.

3. Gopalakrishnan,V., et al., Gut microbiome modulatesresponse to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science, 2017.

4. Pinato,D.J., et al., Association of PriorAntibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint InhibitorTherapy in Patients With Cancer. JAMA Oncology, 2019.