在與腫瘤的抗?fàn)幹校芯空邆兦案昂罄^,，取得一系列里程碑式的進(jìn)展,。近年腫瘤靶向治療領(lǐng)域的重大突破之一就是PARP抑制劑在各個(gè)癌種的開拓。PARP抑制劑是針對同源重組修復(fù)缺陷(HRD)的新型靶向藥物,，在多種攜帶BRCA1/2基因突變（BRCAmut）的實(shí)體瘤中均有突破,。BRCA1/2基因突變約占遺傳性乳腺癌的25%~30%和所有乳腺癌的5%~10%。流行病學(xué)研究表明,，攜帶胚系BRCAmut的乳腺癌患者比整體乳腺癌人群的患病年齡提早20年,，這類具有特定遺傳特征的乳腺癌患者急需有效療法來緩解疾病！  中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任 ● 中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)第七屆主任委員 ● 中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)主任委員 ● 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長 ● 國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會(huì)主任委員 ● 中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)副會(huì)長 ● 北京乳腺病防治學(xué)會(huì)理事長 ● St.Gallen早期乳腺癌治療國際專家共識(shí)組成員 ● 晚期乳腺癌（ABC）治療國際專家共識(shí)指南組成員 近來,，PARP抑制劑發(fā)展迅速,，在乳腺癌領(lǐng)域開疆辟土。目前,，美國食品與藥物管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)4種PARP抑制劑上市,，其中Olaparib、Talazoparib獲批用于治療攜帶胚系BRCA基因突變（致病或可能致?。┑腍ER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,，為這一類特定患者提供了更佳的臨床治療選擇。并且在近些年在具有BRCAness特征（不限于BRCA1/2基因突變）的晚期和早期乳腺癌均取得新的突破,。但是目前在中國大陸獲批上市的PARP抑制劑僅有1個(gè),，尚無乳腺癌適應(yīng)癥獲批。 走在研發(fā)前列的PARP抑制劑中,，Pamiparib（BGB-290）是百濟(jì)神州自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物,，其臨床研發(fā)已成功獲得了“十三五國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)”立項(xiàng)支持,。該藥目前已完成Ⅰ期臨床研究，在各個(gè)癌種的Ⅱ期,、Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,，在乳腺癌領(lǐng)域的關(guān)鍵Ⅱ期臨床研究也正在全國多中心開展。 Pamiparib作用特點(diǎn)和初期結(jié)果
PARP抑制劑的協(xié)同致死作用機(jī)制 PARP是一個(gè)具有龐大家族的多功能酶,，其中最重要的是PARP1/2。PARP1/2通過BER機(jī)制在DNA單鏈損傷修復(fù)中起至關(guān)重要的作用,，如果PARP功能被抑制就會(huì)導(dǎo)致DNA單鏈斷裂的積累,，進(jìn)而會(huì)增加DNA雙鏈斷裂的可能。BRCA1/2是主要修復(fù)DNA雙鏈斷裂的HRR機(jī)制的關(guān)鍵基因,，本質(zhì)上是一種抑癌基因,，如果BRCA基因功能缺失，就會(huì)導(dǎo)致用于雙鏈修復(fù)的HRR缺陷,，這樣一方面可增加癌變發(fā)生的可能,，另一方面由于這種癌細(xì)胞缺乏HRR機(jī)制，也會(huì)對PAPR抑制劑敏感,。在單鏈修復(fù)和雙鏈修復(fù)功能同時(shí)缺失時(shí),，癌細(xì)胞DNA復(fù)制系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，細(xì)胞便走向死亡,，這也就是PARP抑制劑之所以能夠殺傷腫瘤的“協(xié)同致死”作用機(jī)制,。 Pamiparib（BGB-290）是一種高選擇性PARP1/2抑制劑。臨床前模型顯示,，Pamiparib具有穿透血腦屏障和捕獲PARP-DNA復(fù)合物活性,。在首次人體試驗(yàn)中，Pamiparib耐受性良好,，在較低劑量組就表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。此外,，Pamiparib口服生物吸收度良好,，穿透血腦屏障的特點(diǎn)使其在腦腫瘤中有應(yīng)用前景。中國Ⅰ期臨床研究受試者為年齡≥18歲的HGOC（包括卵巢癌,、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌）和三陰性乳腺癌（TNBC）患者,。 研究顯示,，Pamiparib總體耐受性良好，主要藥物相關(guān)不良反應(yīng)為乏力,、惡心,。研究還顯示，Pamiparib在20~60 mg bid范圍內(nèi)未觀察到劑量限制性毒性,，推薦的2期劑量確定為60 mg bid,。Pamiparib中國Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)初步顯示了該藥的抗腫瘤活性，并表明其良好的耐受性,，藥物相關(guān)不良反應(yīng)均≤3級,，為將來與化療藥物、靶向藥物,、免疫藥物的聯(lián)合應(yīng)用帶來可能性,。 PamiparibⅡ期臨床研究設(shè)計(jì)及進(jìn)展 Pamiparib乳腺癌Ⅱ期臨床研究（NCT03575065）為一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽,、多中心研究,，旨在評估Pamiparib 60 mg bid在中國局部晚期或轉(zhuǎn)移性BRCAmut 的HER2陰性乳腺癌患者中的安全性、耐受性和有效性,。主要終點(diǎn)為獨(dú)立影像學(xué)（IRR）評估的客觀緩解率（ORR）,。次要終點(diǎn)包括研究者評估的ORR，IRR及研究者評估的無進(jìn)展生存（PFS）和疾病緩解時(shí)間（DoR）,，IRR及研究者評估的疾病控制率（DCR）,、最佳總體反應(yīng)和臨床獲益率，總生存（OS）,，治療期間出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率,、發(fā)生時(shí)間和嚴(yán)重度。 探索性終點(diǎn)包括有效和耐藥的潛在預(yù)測性生物標(biāo)志物,，檢測Pamiparib治療后的腫瘤微環(huán)境和其他生物標(biāo)志物改變,，并進(jìn)一步明確Pamiparib的藥代動(dòng)力學(xué)特性。 |
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