“追尋生命本質(zhì),，探索前進(jìn)之路”，歡迎來(lái)到“華山大眾傳染病學(xué)50講”,，讓我們每周學(xué)習(xí)一個(gè)傳染病案例,，通過(guò)一年的時(shí)間輕松掌握常見(jiàn)的傳染病知識(shí)。

在醫(yī)院的急診,，對(duì)于深部穿刺傷患者,，接種破傷風(fēng)疫苗是常規(guī)預(yù)防措施。但是,，一旦遇到了懷疑破傷風(fēng)的患者,，往往就沒(méi)有這么簡(jiǎn)單了。大家往往會(huì)糾結(jié)于如何確診破傷風(fēng),？破傷風(fēng)的治療應(yīng)該使用哪些措施,？破傷風(fēng)患者是否需要預(yù)防性氣道保護(hù)等問(wèn)題,。今天這一講我們就圍繞這個(gè)話(huà)題展開(kāi)。先看下發(fā)生在波多黎各的三個(gè)典型病例,。

波多黎各, 2002

2001年12月19日,，一名86歲，有高血壓和冠心病病史的男子在園藝時(shí)右手受傷,。12月22日,，患者到醫(yī)院請(qǐng)醫(yī)生進(jìn)行了傷口處理。12月26日,，患者接受當(dāng)?shù)蒯t(yī)生給于的咽喉炎治療（喉嚨痛）,。12月29日，他因?yàn)檎f(shuō)話(huà),，吞咽和呼吸困難以及2天的胸痛和定向障礙被送入急診,。他被確診為中風(fēng)，被送入全科病房,。2002年1月2日,，患者出現(xiàn)頸部僵硬和呼吸衰竭，需要進(jìn)行氣管切開(kāi)術(shù)和機(jī)械通氣,，診斷為破傷風(fēng),，并被轉(zhuǎn)移到ICU。他的在住院過(guò)程病情因兩次心肌梗塞,，充血性心力衰竭,，中風(fēng)和肺炎而復(fù)雜化，并于2月2日去世,。

2002年4月18日,，一名68歲，有糖尿病,，冠狀動(dòng)脈疾病和心臟瓣膜置換病史的男子右腳踩到生銹的釘子上,。他的老伴用含有苯扎氯銨的表面防腐劑清潔傷口。第二天,，患者尋求初級(jí)保健醫(yī)生的護(hù)理,，該醫(yī)生給予靜脈注射頭孢唑啉和處方口服環(huán)丙沙星和羥考酮。4月22日,，患者因?yàn)橥萄世щy,，輕度呼吸急促，腹痛,，咽喉疼痛和下頜肌僵硬至急診就診,。體格檢查發(fā)現(xiàn)他具有肌肉僵硬和說(shuō)話(huà)困難。他被診斷為疑似破傷風(fēng)和右足蜂窩織炎（皮膚下組織感染）被送入ICU。通過(guò)連續(xù)靜脈輸注給予甲硝唑,，環(huán)丙沙星和咪達(dá)唑侖治療,。4月23日，患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作和需要機(jī)械通氣的呼吸衰竭,，并于4月27日去世。

2002年4月10日,，一名76歲有高血壓史的男子右手受傷,。4月18日，患者出現(xiàn)說(shuō)話(huà)困難和全身虛弱,。那時(shí),，他接受了中耳炎的治療。4月20日,，患者因?yàn)樾凶呃щy進(jìn)行性加重,，說(shuō)話(huà)和吞咽困難到急診就診。他沒(méi)有向主治醫(yī)生報(bào)告任何傷口病史,。他接受肌內(nèi)注射皮質(zhì)類(lèi)固醇激素和抗組胺藥治療,。4月21日，病人向另一急診部尋求治療,。他被診斷為破傷風(fēng)入住ICU并給予保護(hù)性機(jī)械通氣,。4月22日，他接受了3,000單位的破傷風(fēng)免疫球蛋白,，并開(kāi)始服用甲硝唑,。他的病程因甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌肺炎和偽膜性腸炎而復(fù)雜化，并延長(zhǎng)了住院時(shí)間,。他一直到6月17日才從醫(yī)院出院,。

1. 什么病原體導(dǎo)致破傷風(fēng)？

2. 這種疾病是否有蔓延到家庭成員或醫(yī)護(hù)人員的危險(xiǎn),？

3. 病原體的哪些特征使得如上所述的穿刺傷口特別容易受到破傷風(fēng)病原體的影響,？

4. 疾病應(yīng)該如何預(yù)防的？

5. 您對(duì)波多黎各醫(yī)療保健社區(qū)提出哪些建議,，以減少破傷風(fēng)病例的數(shù)量,？

破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌（Clostridium tetani）是一種細(xì)菌病原體，是一種形成內(nèi)生孢子的革蘭陽(yáng)性桿菌,。它是一種可以產(chǎn)生神經(jīng)毒素的專(zhuān)性厭氧菌,。土壤和人類(lèi)和動(dòng)物的腸道是病原體的宿主。病原體通過(guò)直接接觸受污染的土壤或糞便傳播,。

當(dāng)破傷風(fēng)梭菌的芽胞侵入有損傷的人體組織時(shí),，就會(huì)引發(fā)破傷風(fēng)。破傷風(fēng)梭菌侵染后,，轉(zhuǎn)化為繁殖體桿菌并產(chǎn)生一種金屬蛋白酶,，即破傷風(fēng)痙攣毒素(又稱(chēng)為破傷風(fēng)毒素),。

破傷風(fēng)桿菌的孢子結(jié)構(gòu)

破傷風(fēng)毒素通過(guò)逆行軸突運(yùn)輸?shù)竭_(dá)脊髓和腦干，并與這些部位的受體不可逆地緊密結(jié)合,，隨后通過(guò)對(duì)參與神經(jīng)胞吐的膜蛋白的裂解作用來(lái)阻滯神經(jīng)傳遞,。最終的結(jié)果是調(diào)控來(lái)自運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮沖動(dòng)的神經(jīng)元出現(xiàn)去抑制。前角細(xì)胞和自主神經(jīng)元的去抑制導(dǎo)致肌張力增強(qiáng),、痛性痙攣和廣泛的自主神經(jīng)不穩(wěn)定,。

該疾病是非傳染性的,。

破傷風(fēng)的表現(xiàn)可能為以下4種臨床類(lèi)型之一：

● 全身性

● 局部性

● 頭部

● 新生兒

破傷風(fēng)的最普遍和最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)是全身性破傷風(fēng),。半數(shù)以上此類(lèi)患者的主訴癥狀為牙關(guān)緊閉(lockjaw),。

牙關(guān)緊閉是破傷風(fēng)典型的臨床表現(xiàn)

全身性破傷風(fēng)患者通常會(huì)有自主神經(jīng)過(guò)度興奮的癥狀，可能在早期表現(xiàn)易激惹性,、躁動(dòng),、發(fā)汗和心動(dòng)過(guò)速。在疾病的較晚階段,，常出現(xiàn)大量出汗,、心律失常、不穩(wěn)定型高血壓或低血壓及發(fā)熱,。

槍傷后的破傷風(fēng)士兵 1809年
由外科醫(yī)生兼藝術(shù)家查爾斯·貝爾爵士創(chuàng)作

全身性破傷風(fēng)患者的特征為骨骼肌強(qiáng)直性收縮和間歇性劇烈的肌肉痙攣,。由于破傷風(fēng)患者并無(wú)意識(shí)損害或知覺(jué)損害，強(qiáng)直性收縮和痙攣均會(huì)讓患者感到劇烈疼痛,。強(qiáng)直性痙攣可能會(huì)因嘈雜的噪聲或其他感覺(jué)刺激而觸發(fā),，如身體接觸或光照。

新生兒破傷風(fēng)可見(jiàn)于在處理疫苗接種不良的母親所生嬰兒的臍帶殘端過(guò)程中未采用無(wú)菌操作的情況下,。新生兒破傷風(fēng)也可能由分娩場(chǎng)所中手和器械不干凈或受污垢,、稻草或其他未經(jīng)無(wú)菌處理的材料污染導(dǎo)致。

新生兒破傷風(fēng)出現(xiàn)的角弓反張

新生兒破傷風(fēng)通常發(fā)生于出生后5-7日的嬰兒(范圍為3-24日),。新生兒破傷風(fēng)表現(xiàn)為拒食和因牙關(guān)緊閉而難以張口,。吸吮困難并且出現(xiàn)面肌痙攣，這可能導(dǎo)致痙笑(苦笑面容),。通常手呈攥拳狀,，足背屈，肌張力增加,。隨著病情進(jìn)展,，新生兒會(huì)出現(xiàn)肌肉強(qiáng)直和角弓反張(脊柱伸肌痙攣)。

破傷風(fēng)毒素所致影響持久，因?yàn)榛謴?fù)需要生長(zhǎng)出新的軸突神經(jīng)末梢,。臨床上破傷風(fēng)的持續(xù)時(shí)間通常為4-6周,。

破傷風(fēng)的治療最好在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)，并與受過(guò)該病并發(fā)癥處理(包括早期和積極的氣道管理)培訓(xùn)的麻醉師科醫(yī)生或重癥治療專(zhuān)科醫(yī)生會(huì)診下進(jìn)行,。治療的目的包括：

● 阻止產(chǎn)生毒素

● 中和非結(jié)合毒素

● 氣道管理

● 控制肌肉痙攣

● 治療自主神經(jīng)功能障礙

● 一般支持性治療

如上所述,，破傷風(fēng)的治療需要從不同的角度進(jìn)行干預(yù)，從而減輕癥狀,，減少并發(fā)癥,，降低病死率。在實(shí)際操作過(guò)程中應(yīng)該打包執(zhí)行,。

該病由毒素介導(dǎo)，治療中至關(guān)重要的一點(diǎn)是根除持續(xù)產(chǎn)生的毒素,、通常用人破傷風(fēng)免疫球蛋白中和非結(jié)合毒素并接種抗破傷風(fēng)疫苗,，因?yàn)樽匀患膊〔粫?huì)產(chǎn)生免疫力。

抗菌藥物在破傷風(fēng)療法中起輔助作用,。推薦甲硝唑(靜脈給藥,，一次500mg，每6-8小時(shí)1次)治療破傷風(fēng),。治療持續(xù)時(shí)間為7-10日,。 

應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑(通常為苯二氮卓類(lèi))或神經(jīng)肌肉阻滯劑控制肌肉痙攣。

自主神經(jīng)活動(dòng)過(guò)度可用拉貝洛爾或硫酸嗎啡來(lái)治療,。使用硫酸鎂治療自主神經(jīng)功能障礙和輔助控制肌肉痙攣已經(jīng)產(chǎn)生了相當(dāng)大的益處,。

支持治療是避免呼吸衰竭、醫(yī)院感染和血栓栓塞等并發(fā)癥的治療的主要依靠,。

常規(guī)推薦兒童接種白喉-破傷風(fēng)-無(wú)細(xì)胞百日咳(DTaP)疫苗,，并推薦11-12歲時(shí)進(jìn)行含破傷風(fēng)類(lèi)毒素、減毒白喉類(lèi)毒素和無(wú)細(xì)胞百日咳(Tdap)的單劑次加強(qiáng)免疫,，隨后終生按照每10年接種1劑次破傷風(fēng)-白喉類(lèi)毒素(Td)的策略進(jìn)行破傷風(fēng)類(lèi)毒素和減毒白喉類(lèi)毒素接種,。

美國(guó)免疫接種實(shí)踐咨詢(xún)委員會(huì)(ACIP)推薦，對(duì)于所有既往未接種過(guò)Tdap疫苗的≥19歲成人,，接種單劑次Tdap(0.5mL,，肌內(nèi)注射)而非Td疫苗，以解決百日咳免疫力逐漸下降的問(wèn)題,。美國(guó)ACIP推薦,，所有妊娠女性在每次妊娠期間均接受抗百日咳的Tdap疫苗接種。

對(duì)于沒(méi)有感染跡象的穿刺傷患者,，應(yīng)該評(píng)估是否需要給予破傷風(fēng)預(yù)防,、局部傷口處理、異物移除和抗生素預(yù)防。

因?yàn)槠苽L(fēng)是少數(shù)幾種從急性疾病恢復(fù)后不會(huì)獲得免疫力的細(xì)菌性疾病之一,，所以所有破傷風(fēng)患者一旦確診,，應(yīng)立即開(kāi)始接受總共3劑、間隔至少2周的破傷風(fēng)和白喉類(lèi)毒素主動(dòng)免疫接種,。

穿刺傷可并發(fā)破傷風(fēng),，應(yīng)回顧患者的破傷風(fēng)免疫接種狀態(tài)，以確定是否獲得保護(hù),。如果患者只完成了基礎(chǔ)免疫系列接種,，或者先前接受加強(qiáng)免疫接種距今超過(guò)5年，則應(yīng)在評(píng)估時(shí)接種含破傷風(fēng)類(lèi)毒素的疫苗(肌內(nèi)注射0.5mL),。對(duì)于先前接種破傷風(fēng)類(lèi)毒素＜3劑或免疫接種狀況不明的穿刺傷患者,，應(yīng)給予含破傷風(fēng)類(lèi)毒素疫苗和破傷風(fēng)免疫球蛋白(肌內(nèi)注射250U)。

應(yīng)常規(guī)使用含碘溶液或其他抗菌溶液(例如氯己定)清潔穿刺傷口周?chē)つw表面,。穿刺傷也應(yīng)通過(guò)注射器或其他裝置在中等壓力下用水灌洗,。不推薦常規(guī)深部清創(chuàng)和探查穿刺傷口。

通常允許通過(guò)二期縫合來(lái)閉合穿刺傷口,，即不做一期縫合或釘合,。理論上，一期閉合傷口后有妨礙引流致使感染傷口惡化的風(fēng)險(xiǎn),。

應(yīng)盡可能移除異物以減少傷口感染機(jī)會(huì)并減輕足底受傷患者的疼痛,，該部位可致步態(tài)障礙或足部機(jī)械功能受損。如果懷疑異物殘留但不可見(jiàn),，影像學(xué)檢查有助于確定異物,。應(yīng)盡快移除容易取出的異物。不易移除且不引起疼痛或感染的惰性異物可留在原處,。

很少有數(shù)據(jù)表明抗生素預(yù)防穿刺傷后感染的作用,。主治醫(yī)師在評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與益處之后，可以對(duì)后續(xù)感染風(fēng)險(xiǎn)較高的患者給予預(yù)防,，例如存在污染的穿刺傷口(尤其是有機(jī)物造成),、糖尿病、免疫缺陷,、有機(jī)異物殘留或穿透完整鞋子而受傷的患者,。至少來(lái)說(shuō)，無(wú)論是否給予預(yù)防性抗生素治療,，都應(yīng)密切監(jiān)測(cè)所有穿刺傷患者有無(wú)感染,。

如果給予抗生素預(yù)防，所選藥物應(yīng)該至少覆蓋金黃色葡萄球菌和β-溶血性鏈球菌,。特別是對(duì)于足底穿刺傷,，預(yù)防性抗生素治療還應(yīng)覆蓋銅綠假單胞菌(例如左氧氟沙星),。預(yù)防性抗生素治療的合理療程為3-5日。

對(duì)于感染風(fēng)險(xiǎn)較高的患者,，例如手/足創(chuàng)傷較深者,、糖尿病患者或免疫功能受損者，需要密切臨床隨訪以便及早發(fā)現(xiàn)潛在的深部感染,。特別需要指出的是,，臨床醫(yī)生最好應(yīng)親自訪視伴有糖尿病或神經(jīng)病變的患者，而不是依靠患者自我報(bào)告的癥狀,，因?yàn)榇祟?lèi)患者沒(méi)有早期癥狀且往往延遲就診,。

破傷風(fēng)是古代人所熟知的，他們認(rèn)識(shí)到傷口與致命性肌肉痙攣之間的關(guān)系,。

公元前17世紀(jì)埃德溫史密斯手術(shù)紙莎草描述了患有頸部僵硬和思想韌帶癥狀的傷口患者,，這可能是破傷風(fēng)的第一個(gè)已知描述。

希波克拉底描述了受到以骨骼肌過(guò)度收縮為特征的綜合征影響的水手的癥狀,。他把希臘語(yǔ)中的這種痙攣性麻痹“破傷風(fēng)”稱(chēng)為緊張,。

埃德溫史密斯外科紙莎草紙

古埃及，亞述,，羅馬和印度的軍事醫(yī)生知道在包扎之前將某些傷口保持未開(kāi)口或開(kāi)放數(shù)天，這一過(guò)程可能會(huì)導(dǎo)致破傷風(fēng)感染減少,。

作為蘇格蘭海岸附近的一個(gè)孤島,，圣基爾達(dá)在19世紀(jì)初爆發(fā)了新生兒破傷風(fēng)。1855年至1876年間,，共有56名嬰兒中的41名嬰兒死于“8天的疾病”,，這是新生兒破傷風(fēng)。

第一次與土壤的明顯聯(lián)系是在1884年,，當(dāng)時(shí)Arthur Nicolaier從自由生活的厭氧土壤細(xì)菌中分離出破傷風(fēng)的士的寧類(lèi)毒素,。

Arthur Nicolaier 德國(guó)內(nèi)科醫(yī)生

 在同一年，都靈大學(xué)的兩名病理學(xué)家Antonio Carle和Giorgio Rattone進(jìn)一步闡明了這種疾病的病因,，他首次證實(shí)了破傷風(fēng)的可傳播性,。他們通過(guò)將致命破傷風(fēng)患者的膿液注入其坐骨神經(jīng)中，在兔子中導(dǎo)致了破傷風(fēng),。

1889年,，Kitasato Shibasaburō從人類(lèi)的病患身上分離出C. tetani，后者表明該生物體在注入動(dòng)物時(shí)會(huì)產(chǎn)生疾病,，并且該毒素可被特異性抗體中和,。

Kitasato Shibasaburō 北里 柴三郎
日本醫(yī)生和細(xì)菌學(xué)家

破傷風(fēng)抗毒素的血清最初由細(xì)菌學(xué)家Emil von Behring和Kitasato Shibasaburo于1890-92制備，他們的第一次大規(guī)模試驗(yàn)的結(jié)果充分證實(shí)了它的功效,。

1897年,，Edmond Nocard表明破傷風(fēng)抗毒素可誘導(dǎo)人體被動(dòng)免疫,，可用于預(yù)防和治療。

Edmond Nocard 法國(guó)獸醫(yī)和微生物學(xué)家

最早生產(chǎn)的抗破傷風(fēng)毒素血清和抗毒素注射器,，由Parke Davis公司生產(chǎn)

在第一次世界大戰(zhàn)中引入免疫接種之前,，沒(méi)有辦法預(yù)防破傷風(fēng)感染，而且古代軍隊(duì)中的破傷風(fēng)感染率可能與第一次世界大戰(zhàn)前現(xiàn)代軍隊(duì)中的破傷風(fēng)感染率相當(dāng),。

在第一次世界大戰(zhàn)期間,，破傷風(fēng)抗毒素被大量使用，與之前的軍事交戰(zhàn)相比,，大大降低了疾病的死亡率,。因?yàn)樗诘诙问澜绱髴?zhàn)中被廣泛用于士兵，曾經(jīng)蹂躪過(guò)軍隊(duì)的疾病只影響了十幾名美國(guó)軍人,。

Gaston Ramon 法國(guó)獸醫(yī)和生物學(xué)家

用甲醛滅活破傷風(fēng)毒素的方法是由Gaston Ramon在20世紀(jì)20年代開(kāi)發(fā)的,。這導(dǎo)致了P. Descombey于1924年開(kāi)發(fā)的破傷風(fēng)類(lèi)毒素疫苗，該疫苗被廣泛用于預(yù)防第二次世界大戰(zhàn)期間戰(zhàn)傷引起的破傷風(fēng),。因?yàn)樗诘诙问澜绱髴?zhàn)中被廣泛用于軍隊(duì)士兵,，曾經(jīng)蹂躪過(guò)軍隊(duì)的疾病只導(dǎo)致了十幾名美國(guó)士兵發(fā)病。

1950年代生產(chǎn)的破傷風(fēng)類(lèi)毒素

由于發(fā)達(dá)國(guó)家的兒童幾乎普遍接種破傷風(fēng)類(lèi)毒素,，在這些地區(qū)破傷風(fēng)的發(fā)病率自1940年就大幅平穩(wěn)下降,。與此相反，破傷風(fēng)仍是發(fā)展中國(guó)家的地方性流行病,，其發(fā)病率常在自然災(zāi)害(如地震和海嘯)后升高,。預(yù)計(jì)全世界每年的破傷風(fēng)發(fā)病數(shù)量約為100萬(wàn)例，死亡人數(shù)為30萬(wàn)-50萬(wàn),。2002年,，全球范圍內(nèi)估計(jì)破傷風(fēng)導(dǎo)致了180,000例死亡。

WHO曾把到1995年消滅新生兒破傷風(fēng)當(dāng)作目標(biāo),，但在2008年仍有約59,000例死于新生兒破傷風(fēng),。雖然與1988年相比，這意味著死亡率下降了92%,，但截止2014年,，仍有24個(gè)國(guó)家未根除母親和新生兒破傷風(fēng)。

下面總結(jié)一下,，盡管破傷風(fēng)目前在我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)并不太常見(jiàn),，但該疾病仍舊威脅著所有未接種疫苗的人群，尤其是在相對(duì)貧困的地區(qū),。既然不能消除環(huán)境中的破傷風(fēng)梭菌的芽胞,，免疫接種及對(duì)傷口和創(chuàng)傷性損傷的妥善處理對(duì)于破傷風(fēng)預(yù)防尤為重要。