磨玻璃結(jié)節(jié)的臨床特征是什么,？影響磨玻璃結(jié)節(jié)治療的主要因素是什么？預(yù)后如何？過往只能采用化放療的肺腺癌患者是否還能獲得靶向治療的機(jī)會(huì),？一直以來,，這些問題困擾著腫瘤學(xué)界。

近日,，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科主任,、胸部腫瘤多學(xué)科綜合診治團(tuán)隊(duì)首席專家陳海泉教授領(lǐng)銜的一系列關(guān)于非小細(xì)胞肺癌方面的研究，揭示了病理學(xué)浸潤(rùn)狀態(tài)是影響磨玻璃結(jié)節(jié)患者生存的獨(dú)立預(yù)后因子,、亞實(shí)性肺腺癌（影像學(xué)表現(xiàn)為部分磨玻璃的肺腺癌）具有獨(dú)特的臨床和預(yù)后特點(diǎn)；并發(fā)現(xiàn)了肺腺癌新型融合基因,，為過往無法進(jìn)行靶向治療的一部分肺腺癌患者帶來新希望……這些研究成果先后在在國際肺癌研究的權(quán)威期刊發(fā)表,。

磨玻璃結(jié)節(jié)分類而治 病理學(xué)浸潤(rùn)狀態(tài)決定預(yù)后

隨著胸部低劑量螺旋CT篩查的普及，越來越多的磨玻璃結(jié)節(jié)在臨床工作中被發(fā)現(xiàn),，但是關(guān)于肺部磨玻璃結(jié)節(jié)的規(guī)范診治目前仍無定論,。2018年，陳海泉教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn),，對(duì)于磨玻璃結(jié)節(jié)的預(yù)后,，病理學(xué)的浸潤(rùn)狀態(tài)至關(guān)重要。研究表明,，影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因子為病理學(xué)的浸潤(rùn)狀態(tài),。浸潤(rùn)前狀態(tài)（原位腺癌/微浸潤(rùn)性腺癌）和浸潤(rùn)后狀態(tài)（浸潤(rùn)性腺癌）對(duì)肺癌患者的生存影響不同。

相比之下,，術(shù)前的影像學(xué)特點(diǎn)及臨床特征并不能很好地預(yù)測(cè)患者預(yù)后,。這是一項(xiàng)針對(duì)736例在2008-2014年間復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科手術(shù)切除的磨玻璃結(jié)節(jié)型肺腺癌患者臨床病理特征及預(yù)后的回顧性研究。研究結(jié)果表明磨玻璃結(jié)節(jié)型肺腺癌患者預(yù)后良好,，5年無疾病生存率達(dá)95.76%, 5年總體生存率達(dá)98.99%,，明顯高于整個(gè)肺腺癌人群的生存率。

該研究于2018年8月發(fā)表于美國胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（Society of Thoracic Surgery, STS）的官方雜志胸外科年鑒(Annals of Thoracic Surgery),。該雜志同期配發(fā)社論：美國南卡羅琳娜醫(yī)學(xué)院外科學(xué)教授Chadrick E.Denlinger評(píng)論: “該研究中患者絕佳的生存曲線歸功于作者根據(jù)腫瘤術(shù)前的影像學(xué)特點(diǎn)選擇了非常合適的手術(shù)方式”,。

該研究結(jié)果引起陳海泉教授團(tuán)隊(duì)的進(jìn)一步思考，雖然有些磨玻璃結(jié)節(jié)已經(jīng)是浸潤(rùn)性腺癌（即已進(jìn)展到浸潤(rùn)后狀態(tài)）,，但這部分患者經(jīng)過合理有效的手術(shù)治療后,，同樣能夠獲得理想的遠(yuǎn)期生存。因此,，陳海泉教授團(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上,，進(jìn)一步分析了影像學(xué)上表現(xiàn)為部分磨玻璃的亞實(shí)性肺腺癌患者的臨床病理特征及預(yù)后，同時(shí)和實(shí)性的肺腺癌患者進(jìn)行比較,。

研究結(jié)果驗(yàn)證了最初的設(shè)想,，即亞實(shí)性肺腺癌具有獨(dú)特的臨床病理學(xué)特征及預(yù)后特點(diǎn)，是不同于實(shí)性肺腺癌的一類特殊的臨床亞型。這一研究結(jié)果是對(duì)亞實(shí)性肺腺癌的重新認(rèn)識(shí),，有助于對(duì)亞實(shí)性肺腺癌患者提供更加合理有效的診治,。該研究結(jié)果今年1月在線發(fā)表于國際肺癌研究聯(lián)盟（International Association of Study of Lung Cancer）的官方雜志《胸部腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Thoracic Oncology），并作為4月主編重點(diǎn)推薦文章之一,。該雜志是全世界肺癌研究領(lǐng)域最權(quán)威的雜志之一,，最新的肺癌臨床及病理分期均通過該雜志向全球發(fā)布，目前SCI影響因子（Impact factor）已達(dá)12.46,。

基于上述兩個(gè)針對(duì)磨玻璃結(jié)節(jié)型肺腺癌的臨床研究,，陳海泉教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步擴(kuò)大研究對(duì)象，納入了2010名病理分期為I期的浸潤(rùn)性非小細(xì)胞肺癌患者繼續(xù)深入研究,。研究發(fā)現(xiàn),，在該患者群體中，所有I期患者的5年總生存率為88.2%,，5年無復(fù)發(fā)生存率為80.3%,。

根據(jù)這部分患者CT影像學(xué)的表現(xiàn)，分為純磨玻璃結(jié)節(jié)組,、亞實(shí)性結(jié)節(jié)組（影像學(xué)表現(xiàn)為部分磨玻璃）和實(shí)性結(jié)節(jié)組,。通過比較這3組患者的預(yù)后，研究人員發(fā)現(xiàn)純磨玻璃組的患者雖然為浸潤(rùn)性腺癌,，但是預(yù)后極好,，術(shù)后5年無復(fù)發(fā)生存率達(dá)100%。這一研究除了再次驗(yàn)證亞實(shí)性結(jié)節(jié)和實(shí)性結(jié)節(jié)的臨床病理特征不同外,，還發(fā)現(xiàn)兩者的預(yù)后因子存在明顯差異,。

“研究數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出不少出乎意料的結(jié)果，如在亞實(shí)性結(jié)節(jié)組,，胸膜浸潤(rùn)與否并不影響患者的預(yù)后,。”陳海泉說,，“在實(shí)性結(jié)節(jié)組,，腺癌的病理亞型也不影響患者的預(yù)后?！?/p>

陳海泉表示,，相關(guān)研究成果是對(duì)不同影像學(xué)表現(xiàn)的肺部結(jié)節(jié)的重新認(rèn)識(shí)，有助于為磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌患者提供合理有效的診治策略,。

建立多原發(fā)肺癌診斷流程 為“磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌”爭(zhēng)取更多手術(shù)機(jī)會(huì)

磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌的另一突出臨床表現(xiàn)是“多發(fā)”,，不少患者在初次檢查就已發(fā)現(xiàn)不止一個(gè)磨玻璃結(jié)節(jié)。對(duì)于這部分多發(fā)結(jié)節(jié)患者該如何診治,？這也是目前肺癌研究領(lǐng)域聚焦的熱點(diǎn)之一,。

早在2014年,，陳海泉教授團(tuán)隊(duì)已對(duì)131例多發(fā)肺癌手術(shù)后的病人進(jìn)行了臨床資料、腫瘤組織學(xué)和基因突變,、以及生存時(shí)間和狀態(tài)的分析和總結(jié),，發(fā)現(xiàn)當(dāng)現(xiàn)有的臨床指南不能作出明確判斷時(shí)，通過檢測(cè)腫瘤基因突變的遺傳學(xué)分期依然可以作出正確判斷,，從而更好地指導(dǎo)臨床治療策略,；另外，還提出了對(duì)此類疾病的基于組織亞型和基因改變的鑒別診斷方案,，并用術(shù)后無病生存期作為反向驗(yàn)證,，最終建立起一套基于術(shù)后病理分類和分子分型的多原發(fā)肺癌的診斷流程。

受到前項(xiàng)研究的啟發(fā),，陳海泉教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步增加病人樣本量,，總結(jié)2008年至2016年在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科診治共695例多發(fā)結(jié)節(jié)患者的臨床病理特征與長(zhǎng)期預(yù)后資料，進(jìn)行深入挖掘,。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)肺癌最常見的表現(xiàn)形式是“磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌”,，包括多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌（Multi-GGO,，占比69.9%）和磨玻璃結(jié)節(jié)伴一個(gè)實(shí)性結(jié)節(jié)型肺癌（Multi-solid）。

數(shù)據(jù)顯示,，這類多發(fā)肺癌患者接受肺癌切除手術(shù)后,，五年無病生存率與單發(fā)的肺癌術(shù)后相當(dāng)，強(qiáng)烈提示“磨玻璃相關(guān)性肺癌”為表現(xiàn)的肺部多發(fā)惡性腫瘤患者應(yīng)當(dāng)作為多原發(fā)肺癌對(duì)待,，已區(qū)別于肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤,，從而避免因醫(yī)師對(duì)多原發(fā)肺癌認(rèn)識(shí)不足導(dǎo)致這部分病人失去手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。

綜合以上數(shù)據(jù),，陳海泉教授團(tuán)隊(duì)總結(jié)建立起一套實(shí)用的診斷流程,，作為初步的多原發(fā)肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)研究人員將這套診斷標(biāo)準(zhǔn)在更大的病人樣本中驗(yàn)證時(shí),，發(fā)現(xiàn)其診斷靈敏度,、特異度和準(zhǔn)確性分別為：97.0%, 100%和97.3%，繼而充分證實(shí)診斷策略的有效性,。另外,，對(duì)于根據(jù)此診斷為多原發(fā)肺癌的病人，經(jīng)過手術(shù)治療后,，五年無復(fù)發(fā)生存期達(dá)到72.3%,，五年總生存期達(dá)到93.2%，這一結(jié)果也顯示當(dāng)病灶處于尚可完整切除的局限期時(shí),，多原發(fā)肺癌的治療仍應(yīng)以手術(shù)切除為主要方式,。

發(fā)現(xiàn)國人肺腺癌新型融合基因NRG1 肺腺癌靶向治療有望獲新進(jìn)展

作為最常見的肺癌亞型,，非小細(xì)胞肺癌在肺癌中占比達(dá)80%以上。由于整體的生存率不佳,，非小細(xì)胞肺癌也成為腫瘤學(xué)界努力攻克的“高地”,。

而在非小細(xì)胞肺癌中，肺腺癌患者占比超過40%,。針對(duì)晚期的肺腺癌患者,，以表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變和間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合為靶點(diǎn)的靶向治療，已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案,。

“驅(qū)動(dòng)基因突變”是非小細(xì)胞肺癌有效靶向治療的關(guān)鍵,。陳海泉教授團(tuán)隊(duì)對(duì)1681例手術(shù)切除肺腺癌樣本進(jìn)行9種驅(qū)動(dòng)基因突變和融合檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)僅有84.8%的肺腺癌患者具有明確的驅(qū)動(dòng)突變或融合,，仍然存在15.2%的肺腺癌患者因驅(qū)動(dòng)突變/融合為陰性,，而喪失了靶向治療的機(jī)會(huì)，往往只能采取化療,、放療等傳統(tǒng)治療手段,。

能否為驅(qū)動(dòng)突變/融合為陰性尋找更多可能？陳海泉教授團(tuán)隊(duì)在梳理過往研究中發(fā)現(xiàn),，NRG1融合基因存在于0.2%的西方肺腺癌患者,，且阿法替尼等靶向藥物對(duì)帶有NRG1融合基因的患者表現(xiàn)出了顯著的臨床治療效果。在此基礎(chǔ)上,，陳海泉教授團(tuán)隊(duì)嘗試通過采用RNA-based NGS方法對(duì)177例已知驅(qū)動(dòng)突變/融合陰性的肺腺癌樣本進(jìn)行通量篩選,。

在經(jīng)過一系列的篩選比對(duì)后，陳海泉教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)中國肺腺癌人群中有0.48%（8/1681）的患者尚存在可用于靶向治療的少見融合,，包括：NRG1融合（6/1681）,，EGFR融合（1/1681）和MET融合（1/1681），其中ITGB1-NRG1,，EGFR-SHC1和CD47-MET這3中融合基因?yàn)閲H上首次報(bào)道,。

陳海泉教授強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)研究結(jié)果不僅表明國人肺腺癌患者存在NRG1融合基因的比例高于西方患者,，還發(fā)現(xiàn)了更多其他類型的融合基因,，這無疑為中國肺腺癌患者帶來了更多新的希望。

此外,，陳海泉教授還表示,，本研究的相關(guān)數(shù)據(jù)已加入由美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的全球NRG1基因融合患者登記項(xiàng)目，為全球NRG1融合的研究做出了貢獻(xiàn),。據(jù)悉,，該項(xiàng)目將通過大樣本的人群對(duì)NRG1基因融合肺癌患者進(jìn)行臨床、病理,、治療,、預(yù)后分析,，指導(dǎo)該分子亞型的治療及臨床試驗(yàn)的開展。