8月14日，Science Translational Medicine雜志發(fā)表的一項臨床試驗結(jié)果顯示,，一種藥物誘導(dǎo)的基因療法在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者中展現(xiàn)出了振奮人心的抗腫瘤效果,，且耐受性良好，副作用可逆[1],。

膠質(zhì)母細胞瘤是一種侵襲性,、致命性腦癌，不可治愈,，確診后平均存活時間僅為6至9個月,。即便接受標準治療（手術(shù)切除全部或部分腫瘤，然后放化療6周）,，平均7個月之內(nèi),，腫瘤又會復(fù)發(fā)。

膠質(zhì)母細胞瘤之所以如此可怕，原因有很多,。首先,，血腦屏障阻止了許多化療藥物到達腫瘤；其次,，由于癌癥本身是高度異質(zhì)性的,，因此即使一種藥物對某些癌細胞有效，其它癌細胞也可能繼續(xù)生長,；此外，膠質(zhì)母細胞瘤是出了名的“免疫學(xué)上的冷腫瘤”,，具有限制抗腫瘤免疫細胞浸潤的免疫抑制微環(huán)境,。

將“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”是一種新型抗癌方法。為了在膠質(zhì)母細胞瘤患者中做到這一點,，哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科醫(yī)生Antonio Chiocca博士及其團隊給患者使用了IL-12蛋白,，這是免疫系統(tǒng)一種強有力的主要調(diào)節(jié)因子，可刺激免疫系統(tǒng)的許多分支（屬于免疫療法的一種）,。

先前,，一些研究顯示，IL-12系統(tǒng)性給藥具有毒性,，會導(dǎo)致流感樣癥狀,，在更嚴重的情況下，還會引發(fā)一種名為細胞因子釋放綜合征的炎癥反應(yīng),，如果不加以治療,，可能會導(dǎo)致器官衰竭。

為了最大限度的實現(xiàn)IL-12的局部給藥,，研究小組使用了一種編碼IL-12基因的腺病毒載體（Ad-RTS-hIL-12）,，并將其直接注射到腫瘤部位。為了控制IL-12的劑量,，該基因的轉(zhuǎn)錄只有在響應(yīng)名為veledimex的藥物時才會被激活（如果患者不服用veledimex,，IL-12基因就不會表達；停藥后,，基因表達則會關(guān)閉）,。

“之前已有動物研究表明，veledimex能夠跨越血腦屏障,，驅(qū)動IL-12的表達,，從而縮小膠質(zhì)母細胞瘤小鼠的腫瘤。因此,，在新研究中,，我們在31例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤人類患者中對veledimex誘導(dǎo)的IL-12基因療法進行了進一步測試。”Chiocca博士解釋道,。

患者特征

參與該I期多中心劑量遞增試驗的患者均接受了重復(fù)手術(shù)以切除重新長出的腫瘤組織,。在手術(shù)期間，患者被注射了攜帶IL-12基因的腺病毒載體到被切除的腫瘤的周圍組織中,，之后,，患者被分到不同組，每天口服不同劑量（10,、 20,、30和40 mg）的veledimex，持續(xù)兩周,。

研究人員分別在veledimex治療前、治療時和治療后檢測了IL-12和干擾素γ（IFN-γ,，響應(yīng)IL-12所產(chǎn)生的一種細胞因子）的血液水平,。分析結(jié)果顯示，IL-12和IFN-γ的水平會隨著治療升高,，治療停止后,，水平又會下降，且兩種蛋白的水平在很大程度上與藥物劑量有關(guān),。

在需要進一步手術(shù)切除腫瘤組織的5例患者中,，研究者們觀察到，與先前被切除的腫瘤組織相比,，經(jīng)veledimex誘導(dǎo)的IL-12基因療法治療后的腫瘤組織中浸潤了更多的免疫細胞,。這些結(jié)果均表明，該療法提高了抗腫瘤免疫力,。

不良事件與veledimex藥物依從性

安全性方面,，約一半的患者出現(xiàn)了因治療導(dǎo)致的細胞因子釋放綜合征，因此,，停止了治療（停藥后不良事件立即逆轉(zhuǎn)）,。根據(jù)這種并發(fā)癥的發(fā)生頻率和嚴重程度，結(jié)合患者的服藥依從性和生存數(shù)據(jù),，研究者們確定veledimex的最佳劑量為20 mg,。接受該劑量veledimex治療的患者手術(shù)后平均存活了12.7個月,，且分別有26.7%和13.3%的患者存活了18個月和24個月。

加州大學(xué)舊金山分校的Mitchel Berger博士表示,，該研究中有超過10%的患者存活了24個月是非常令人鼓舞的結(jié)果,，因為通常僅有1%或2%的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者可存活兩年。

不過,，值得一提的是,，IL-12基因療法也使得患者腫瘤中的免疫檢查點信號（如PD-1、PD-L1）增強了,，這種信號是癌細胞用來阻止免疫系統(tǒng)發(fā)揮殺傷作用的一種伎倆,。接下來，研究小組也將調(diào)查IL-12基因療法聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的抗癌效力,。

“近幾年,，大量證據(jù)表明，如果有辦法讓患者的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤,，那么，治愈腫瘤的可能性就會增加,。這項新成果進一步證明了這一點,，研究數(shù)據(jù)為推進更大規(guī)模的試驗奠定了堅實的基礎(chǔ)。”德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的Frederick Lang總結(jié)道,。

小結(jié)

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