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先天性甲狀腺功能減退癥（Congenital Hypothyroidism,，CH）,，是由于患兒先天性甲狀腺功能發(fā)育不良、缺如或甲狀腺素合成缺陷導(dǎo)致的甲狀腺激素分泌不足造成,；還有一部分新生兒由于母親患有甲狀腺疾病,，導(dǎo)致暫時性的甲狀腺功能異常。該病是兒童最常見的內(nèi)分泌疾病之一,，在60年代起開展新生兒篩查以來,，患兒可以獲得早期治療,，顯著改善了智能和體格的發(fā)育,。該病在國內(nèi)的發(fā)生率大約為1/2500。 目前研究中發(fā)現(xiàn),，先天性甲狀腺功能減退癥相關(guān)的致病基因有三個,，調(diào)節(jié)核糖體基因轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄終止因子TTF-1和TTF-2以及配對框基因8 PAX8。在一例先天性甲狀腺功能減退癥和呼吸窘迫綜合征的患兒基因檢測結(jié)果中發(fā)現(xiàn)TTF-1雜合突變,，在2例腭裂,，肛門閉鎖和先天性甲狀腺功能減退癥的兄妹患兒中發(fā)現(xiàn)TTF-2純合錯義變異。而PAX8基因突變在很多先天性甲狀腺功能減退癥案例中被發(fā)現(xiàn)了,，本文描述了一個由于PAX8基因,，R31C突變導(dǎo)致先天性甲狀腺功能減退癥的日本家系,。 先證者為8歲的女孩，父母非近親結(jié)婚,。其母患有甲狀腺功能減退癥,，并在懷孕期間接受甲狀腺激素治療。經(jīng)過新生兒篩查,，發(fā)現(xiàn)患兒促甲狀腺激素水平為40 mU/L,，正常值為小于5 mU/L，懷疑是先天性甲狀腺功能減退癥,。但由于三碘甲狀腺原氨酸和甲狀腺素的水平正常,，所以僅對其進(jìn)行病情監(jiān)控，并未進(jìn)行相應(yīng)治療,。當(dāng)其3個月時,，促甲狀腺激素水平為109 U/L，并且未能茁壯成長,。在其8歲時,，停止甲狀腺激素治療3周后，進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)：促甲狀腺素,，176 mU/L（正常,，0.4-4.7 mU/L)；游離甲狀腺素,，9.0 pmol/L（正常,，12.9-41.7 pmol/L）；甲狀腺球蛋,，8.1 μg/mL（正常,，<30μg/mL）；抗微粒體抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體陰性,；促甲狀腺激素釋放激素(TRH)刺激試驗(yàn)誘導(dǎo)高反應(yīng)性促甲狀腺激素反應(yīng)（開始, 176 mU/L,；30 分鐘后, 474mU/L；60 分鐘后, 319 mU/L,；90 分鐘后, 279 mU/L,；120 分鐘后, 216mU/）；碘123攝入（3h）為0.8%（正常為5.4%-12.0%）,；頸部超聲顯示甲狀腺非常小,。她的母親，39歲,，14歲時被診斷為甲狀腺功能減退癥,，并接受了甲狀腺激素治療。從出生到14歲時缺乏甲狀腺替代治療,，導(dǎo)致其身高矮小,，132cm,。頸部超聲檢查未發(fā)現(xiàn)甲狀腺組織。家系內(nèi)的其他家族成員未發(fā)現(xiàn)類似癥狀,。 通過對先證者和其母進(jìn)行基因檢測發(fā)現(xiàn),，在PAX8基因編碼區(qū)域顯示精氨酸（CGC）被半胱氨酸（TGC）取代，而在健康人群中未發(fā)現(xiàn)該變異,。堿基31號位于PAX8基因中的配對域的編碼區(qū)域中,。該突變可能導(dǎo)致DNA結(jié)合能力降低，從而導(dǎo)致甲狀腺發(fā)育異常,。 本文研究中發(fā)現(xiàn)了新的突變,，R31C(CGC到TGC),。R31C也被認(rèn)為是由胞嘧啶通過甲基化去胺機(jī)制在CpG核苷酸上轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶引起的。在之前研究中發(fā)現(xiàn)的5個PAX8熱點(diǎn)致病突變,，其中3個位于31號序列的CpG核苷酸,。所以我們建議將R31C認(rèn)為是PAX8基因的熱點(diǎn)突變，該變異可能導(dǎo)致先天性甲狀腺功能減退癥的發(fā)病,。 本檢驗(yàn)所曾對一例先天性甲狀腺功能減退癥患者進(jìn)行檢測,，該名患者在新生兒篩查發(fā)現(xiàn)甲減，TSH反復(fù)升高,，F(xiàn)T3高,FRT4高,，家系內(nèi)其他成員無相似癥狀。經(jīng)過基因檢測發(fā)現(xiàn)PAX8基因,，c.91C>T的雜合變異,，該變異導(dǎo)致第31號氨基酸Arg變?yōu)镃ys（p.Arg31Cys），為錯義變異,，與本文中描述的位點(diǎn)一致,。受檢者父母未發(fā)現(xiàn)該變異，該變異為新生變異,。該變異可能是患者患先天性甲狀腺功能減退癥的致病原因,。 本期我們對一篇PAX8基因31號密碼子CpG突變導(dǎo)致先天性甲狀腺功能減低癥的文獻(xiàn)進(jìn)行解讀并分享了一例由于PAX8基因新生變異導(dǎo)致天性甲狀腺功能減退癥發(fā)病。對于新生兒篩查異常的新生兒,，根據(jù)其癥狀,，應(yīng)盡快進(jìn)行基因檢測明確致病原因并根據(jù)致病原因進(jìn)行相應(yīng)的治療,。 1 參考文獻(xiàn) 1. Komatsu M , Takahashi T , Takahashi I , et al. Thyroid dysgenesis caused by PAX8 mutation: The hypermutability with CpG dinucleotides at codon 31[J]. Journal of Pediatrics, 2001, 139(4):0-599. 2. Macchia P E , Lapi P , Krude H , et al. PAX8 mutations associated with congenital hypothyroidism caused by thyroid dysgenesis[J]. Nature Genetics, 1998, 19(1):83-86. 3. Cliftonbligh R J , Wentworth J M , Heinz P , et al. Mutation of the gene encoding human TTF-2 associated with thyroid agenesis, cleft palate and choanal atresia.[J]. Nature Genetics, 1998, 19(4):399-401. |
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