本文轉(zhuǎn)自“譽(yù)美風(fēng)濕家園”公眾號，此公眾號為京東譽(yù)美中西醫(yī)結(jié)合腎病醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的公眾號,，該科科主任就是大家熟悉的張慧君主任,。此前本號也有轉(zhuǎn)發(fā)過張主任的課件：《抗磷脂綜合征（APS）能引起胎兒心臟傳導(dǎo)阻滯嗎?》。

　　再過10天,，由張慧君主任組織并擔(dān)任大會執(zhí)行主席的高峰論壇即將上演,，大家更加熟悉的（排名不分先后）劉湘源教授、付錦華院長,、楊岫巖教授,、鄭鵬生教授、陳建明教授,、王芳教授,、汪麗萍教授、郭仲杰主任,、蔡珠華主任等均將悉數(shù)參會并作交流發(fā)言。詳見：《8.22-23河北廊坊燕郊：京東地區(qū)免疫相關(guān)性不良妊娠高峰論壇》

　　以下是轉(zhuǎn)發(fā)的內(nèi)容：

怎么調(diào)雌孕激素藥一直是保胎姐妹常問的問題之一,。其實(shí)免疫性不良妊娠多伴隨黃體功能不全,，而妊娠早期的孕酮是由黃體、滋養(yǎng)細(xì)胞分泌,，妊娠晚期則主要由胎盤提供,，因此臨床可根據(jù)血清孕酮水平衡量孕婦胎盤、黃體功能,。若檢查發(fā)現(xiàn)孕婦存在黃體功能不全,，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充孕酮,。盡管很多專家都有這方面講解，但我們的患友姐妹還是覺得一頭霧水,，今天我們就來個(gè)溫故而知新,，再次共同學(xué)習(xí)一下，現(xiàn)就孕激素相關(guān)知識和相關(guān)藥物作一下簡單介紹,。

　　孕酮在正常月經(jīng)周期中呈規(guī)律性變化,，在青春期前期、正常男性及排卵前孕酮生成率＜1 mg/d,，濃度＜1 ng/mL,。

　　卵泡期P一直在低水平，平均0.6-1.9nmol/L,，一般＜3.18nmol/L（1 ng/mL）,；排卵前出現(xiàn)黃體生成素（LH）峰時(shí)，成熟卵泡的顆粒細(xì)胞在LH排卵高峰的作用下黃素化,，分泌少量P,，血P濃度可達(dá)6.36 nmol/L（2 ng/mL），P的初始上升為即將排卵的重要提示,。排卵后黃體形成,，產(chǎn)生P濃度迅速上升；黃體成熟時(shí)（LH峰后的6-8天）,，血P濃度達(dá)高峰,，可達(dá)47.7-102.4nmol/L（15～32.2 ng/mL）或更高。若未妊娠,，排卵后9-11天黃體開始萎縮,，P分泌濃度驟減，于月經(jīng)前4天降至卵泡期水平,。整個(gè)黃體期血P含量變化呈拋物線狀 ,。

　　1、正?；A(chǔ)值  在整個(gè)卵泡期P值應(yīng)維持在＜1 ng/mL,，0.9 ng/mL是子宮內(nèi)膜分泌期變化的最低限度。P值隨LH峰出現(xiàn)開始上升,，排卵后大量增加,。

　　2、卵泡早期P＞1 ng/mL預(yù)示促排卵療效不良,。

　　3,、判斷排卵：黃體中期P＞16nmol/L(5ng/mL)提示本周期有排卵；＜16 nmol/L（5ng/mL）提示本周期無排卵,。若孕酮檢測符合有排卵,，而無其他原因不孕的患者,，需配合B超監(jiān)測卵泡發(fā)育及排卵過程，排除黃素化卵泡未破裂綜合征（Luteinizing unruptured follicle syndrome,，LUFS）,。對不孕患者，如果排卵功能正常,，則需從其他方面尋找不孕的原因,。

　　4、診斷黃體功能不全（LPD）：黃體中期P＜32 nmol/L(10ng/mL),、或排卵后5,、7、9天3次測P總和＜95.4 nmol/L（30ng/mL）為LPD,；反之,，黃體功能正常。

　　5,、黃體萎縮不全：月經(jīng)4-5天P＞1ng/mL,，提示可能有殘余黃體存在或者其他病理狀況，如21-羥化酶缺陷,，需進(jìn)一步尋找P升高的原因,，而不能盲目促排卵治療。

　　6,、21-羥化酶缺陷時(shí),，皮質(zhì)醇合成障礙，其前體激素孕酮和17-a羥孕酮堆積,，循環(huán)中孕酮濃度高達(dá)正常值的50倍,，17-a羥孕酮可為正常值的10～400倍，它們在尿中的代謝產(chǎn)物孕二醇和孕三醇均增加,，因此,，檢測這些激素及其代謝產(chǎn)物有助于診斷。

　　7,、判斷體外受精-胚胎移植（IVF-ET）預(yù)后

　?、偶∽CG日P≥3.18 nmol/L（1.0 ng/mL）應(yīng)視為升高，可導(dǎo)致內(nèi)膜容受下降,，胚胎種植率及臨床妊娠率均下降,。P＞4.77 nmol/L（1.5 ng/mL）有可能過早黃素化。

　?、圃贗VF-ET長方案促排卵中,，肌注HCG日即使無LH濃度的升高,，若P(ng/mL)×1000/E2 (pg/mL)＞1,，提示可能卵泡過早黃素化,，或卵巢功能不良，臨床妊娠率明顯降低,。

　　8,、妊娠監(jiān)護(hù)

⑴P在妊娠期的變化：妊娠早期P由卵巢妊娠黃體產(chǎn)生，自妊娠8-10周后胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞是產(chǎn)生P的主要來源,。隨妊娠進(jìn)展,，母血中P值逐漸升高。

P是用于流產(chǎn)患者保胎治療的重要觀察指標(biāo),。

不同孕周P參考值

妊娠5～6周血P值約20～25ng/ml

妊娠7～8周血P值約25～30ng/ml

妊娠9～12周血P值約30～40ng/ml

妊娠13～16周血P值約40～50ng/ml

妊娠21～24周血P值約70～146ng/ml

足月妊娠時(shí),，孕酮水平可上升至400ng/ml

分娩結(jié)束后24小時(shí)內(nèi)P迅速減退至微量

　　 ⑵P在監(jiān)護(hù)胚胎發(fā)育中的應(yīng)用：早期妊娠測定血清P濃度，評價(jià)黃體功能和監(jiān)測外源性P治療作用,，可明顯改善妊娠預(yù)后,。以單項(xiàng)指標(biāo)評估：

　　血清孕酮水平≥25ng/ml，提示胚胎存活機(jī)會大,；

　　血清孕酮水平≥60ng/ml,，提示胚胎存活機(jī)會非常大。

　　血清孕酮水平≥60ng/ml,，預(yù)測正常妊娠的敏感性為96%,，特異性為95%，陽性預(yù)測值為85%,。

　　當(dāng)孕囊平均徑線＜20mm,，但未見胚芽時(shí)，以血清孕酮水平25ng/ml為界,，預(yù)測胚胎存活的敏感性可達(dá)到100%,，特異性為40.2%。

　　妊娠后,，孕酮水平連續(xù)下降,，流產(chǎn)的可能性大。

　　P＜15ng/ml,，提示胚胎發(fā)育不良,；

　　血清孕酮水平＜5ng/ml，預(yù)示胚胎死亡,，正常妊娠的幾率為1/1500,。

異位妊娠時(shí)，多數(shù)血清孕酮水平＜20ng/ml,；

血清孕酮水平＜5ng/ml,，14%異位妊娠。

血清孕酮水平≥20ng/ml,，異位妊娠機(jī)率＜5%,；

孕酮水平＞25ng/ml,，排除異位妊娠的敏感性可達(dá)97.5%。

　　由于P是脈沖式分泌,，檢測P低于正常值可能是P脈沖式分泌的谷底,，也可能是孕酮分泌不足，可擇日復(fù)查,；若2次P降低,，需要適當(dāng)補(bǔ)充孕酮。

　　9,、鑒別異位妊娠

異位妊娠血P水平偏低,，多數(shù)患者P＜47.7 nmol/L（15 ng/mL），僅有1.5%的患者≥79.5 nmol/L（25 ng/mL）,。

正常宮內(nèi)妊娠者的孕酮90%＞79.5 nmol/L,，10%＜47.6 nmol/L。

血P水平在宮內(nèi)與宮外孕的鑒別診斷中,，P聯(lián)合血HCG檢測,，異位妊娠的確診率較單一指標(biāo)可靠。

　　10,、當(dāng)血中孕酮水平異常升高時(shí),，可能存在腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)或者腎上腺腫瘤。

　　11,、黃體酮替代療法的監(jiān)測

　　早孕期切除黃體側(cè)卵巢后,，應(yīng)用天然黃體酮替代療法時(shí)，應(yīng)監(jiān)測血漿孕酮水平,。

　　LPD是早期流產(chǎn)的常見原因之一,，妊娠早期孕激素由妊娠黃體產(chǎn)生，妊娠 8~10w內(nèi)妊娠黃體必須分泌足量的孕酮才能使妊娠正常,，孕酮能使增殖期子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄?，子宮充血，內(nèi)膜肥厚,，糖原沉積,，為孕卵著床作好充分的物質(zhì)準(zhǔn)備； 促進(jìn)妊娠期蛻膜組織生長,，且孕酮影響子宮平滑肌細(xì)胞的通透性,，使細(xì)胞內(nèi)鉀離子濃度降低,，鈉離子濃度升高,，肌纖維松弛,，興奮性降低，從而減少子宮收縮，有利于受精卵在子宮內(nèi)生長發(fā)育,。由于各種原因?qū)е碌呐怕押簏S體發(fā)育不良,，黃體功能不全，孕激素分泌量不足,，以致子宮內(nèi)膜分泌反應(yīng)不足，間質(zhì)水腫不明顯,，腺體與間質(zhì)不同步,，黃體期縮短，表現(xiàn)為妊娠早期先兆流產(chǎn),。

　　黃體功能不足治療原則是控制異常子宮出血,、調(diào)節(jié)月經(jīng)、促進(jìn)排卵和補(bǔ)充黃體,。

　　1,、止血治療

　　生育期婦女出現(xiàn)異常子宮出血首先應(yīng)該排除妊娠合并流產(chǎn)或血液系統(tǒng)疾病。首先做尿HCG或血β-HCG檢查,、血細(xì)胞分析,。如無異常，根據(jù)病情選擇宮腔鏡檢查加診斷性刮宮和/或性激素檢測,。診刮兼有診斷和治療雙重作用,。

　　偶爾出現(xiàn)排卵期少量出血一般不需治療，出血可自行停止,；或可適當(dāng)口服中西藥止血?jiǎng)┤缭颇习姿?、裸花紫珠膠囊、安絡(luò)血等,。

　　在尚未明確LPD診斷之前,，不主張給予任何激素類藥物止血。

　　2,、補(bǔ)充雌激素

　　經(jīng)常發(fā)生排卵期出血的患者,，可自月經(jīng)第10天開始，每天口服補(bǔ)佳樂（戊酸雌二醇）1-2mg,，血止后3天停藥,。效果不佳者選用雌孕激素序貫療法或避孕藥調(diào)整月經(jīng)周期。

　　在超促排卵周期,，大量的卵泡排出后,，黃體期不僅P水平下降，E2水平也下降,，補(bǔ)充E2有助于維持黃體功能和提高妊娠率,。排卵后每天口服補(bǔ)佳樂4-6mg，持續(xù)整個(gè)黃體期。黃體酮低下者受孕率低,，若P值正常,、E2明顯低下時(shí)受孕率亦低（受孕時(shí)需要E2值75pg/mL和P值8.0ng/mL），且子宮內(nèi)膜的成熟明顯受影響,。E2值過高,、P和E2值比值低亦影響受精卵的著床。

　　3,、補(bǔ)充孕激素

　　陰道超聲監(jiān)測排卵后或基礎(chǔ)體溫升高第2天補(bǔ)充孕激素,，一般需用藥12-14天，妊娠后酌情用至8-12周,。

　　適時(shí)使用孕酮將有利于抑制胚胎移植或胚胎著床時(shí)的子宮收縮，并使子宮內(nèi)膜的發(fā)育與胚胎同步化,，改善子宮內(nèi)膜的容受性，提高種植率和妊娠率,。

　　1,、孕激素制劑種類外源性黃體酮可通過以下途徑發(fā)生作用： 

　　①補(bǔ)充因先兆流產(chǎn)時(shí)絨毛缺血,、壞死,， 產(chǎn)生 HCG 減少而發(fā)生的內(nèi)源性孕酮水平減低；減低子宮的激惹性,；

　?、谝种葡日琢鳟a(chǎn)時(shí)處于高激活狀態(tài)的淋巴細(xì)胞活性，阻斷其因淋巴細(xì)胞增殖及其產(chǎn)生白細(xì)胞介素1活性的異常上調(diào),；

　　 ③使蛻膜生長,，糖原沉積,，為胎兒發(fā)育提供豐富的營養(yǎng)物質(zhì)，胎兒成熟度較高,，使胎兒、新生兒疾病如胎兒宮內(nèi)窘迫,、 新生兒窒息等疾病發(fā)生率降低。   

　　2,、孕激素制劑種類  

　　根據(jù)其來源可分為天然孕激素,、人工合成的孕激素及天然孕激素的衍生物,。在妊娠期主要選擇天然孕激素及其衍生物,。天然孕激素包括：黃體酮針劑、微?；S體酮,、黃體酮膠囊（丸）、黃體酮栓等,。其中地屈孕酮為天然孕激素衍生物。 

　　 (1)黃體酮注射液

　　為油性注射液,，其價(jià)格低廉、吸收完全,，不存在肝臟清除機(jī)制,，具有很高的生物利用度，多年實(shí)踐表明其黃體支持療效肯定,，應(yīng)用廣泛,，缺點(diǎn)是注射部位疼痛、硬結(jié),、紅疹,、炎癥和用藥不便等。罕見副反應(yīng)有嗜酸細(xì)胞性肺炎或脂膜炎,，當(dāng)孕后妊娠反應(yīng)較重時(shí),，可選擇黃體酮注射液。

（2）地屈孕酮片（商品名達(dá)芙通）

　　地屈孕酮片為口服孕激素, 可在各類內(nèi)源性孕激素有不足疾病治療中發(fā)揮較好療效, 口服的方式給藥可提高藥物的利用度和吸收度 , 調(diào)節(jié)細(xì)胞和體液免疫 , 對母胎界面的淋巴細(xì)胞增殖起到刺激性作用, 同時(shí)可對子宮的收縮形成抑制 , 維持妊娠 , 是治療先兆流產(chǎn)的理想藥物,。

（3）微?；S體酮

　　黃體酮軟膠囊（商品名安琪坦）、黃體酮膠囊（益瑪欣）,、黃體酮軟膠囊（琪寧）均為微?；S體酮，成分和肌注黃體酮相同,，其中安琪坦分口服和陰道局部外用兩種給藥方式,。天然孕激素黃體酮口服雖可吸收, 但當(dāng)它通過肝循環(huán)時(shí)90%以上在肝內(nèi)形成代謝產(chǎn)物, 使其療效減低 , 生物利用度為注射劑的10%，同類產(chǎn)品在國外應(yīng)用時(shí)間較長, 其安全性已得到肯定,。600mg安琪坦相當(dāng)于400mg琪寧相當(dāng)于400mg益瑪欣相當(dāng)于800mg港黃體酮,，口服黃體酮由于其代謝產(chǎn)物影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)氨基 γ-丁酸受體的親和力, 有鎮(zhèn)靜和催眠的作用, 并產(chǎn)生頭暈、眩暈等癥狀, 需注意服藥時(shí)間和個(gè)體反應(yīng), 盡量安排在睡前服藥, 白天用藥后必要時(shí)需休息,。

（4）黃體酮陰道緩釋凝膠（商品名：雪諾酮）

　　陰道用黃體酮藥物溶解后可直接經(jīng)局部組織血管進(jìn)行物質(zhì)交換,，使子宮局部的孕酮濃 度明顯高于血漿濃度,，陰道給藥舒適方便，不良反應(yīng)少,，雪諾酮不經(jīng)肝臟代謝,，存在陰道（子宮）首過效應(yīng)，用藥后血藥濃度顯著低于黃體酮注射液,，因此不能用血孕酮值判斷用藥效果,。建議早上給藥，日間活動有助于陰道壁的吸收,，且不受陰道分泌物的影響,，給藥后不需平臥。

（5）黃體酮栓（婦安酮,，俗稱港黃）英文名稱Cyclogest 

　　本品為黃白色栓劑,，具有孕激素的一般作用。在月經(jīng)周期后能使子宮內(nèi)膜分泌期改變,，為孕卵著床提供有利條件,，在受精卵植入后，胎盤形成,，可減少子宮的興奮性,，使胎兒安全生長。在與雌激素共同作用時(shí),，可促使乳房發(fā)育,，為產(chǎn)乳做準(zhǔn)備。陰道或肛門給藥,，一次一枚,，一日1-2次。放入肛門或陰道后穹窿處,，臥床15-30分鐘,。

　　3、孕激素治療先兆流產(chǎn)專家共識

　?。?） 使用方法：孕激素的用藥途徑可分為口服,、肌內(nèi)注射、局部應(yīng)用(陰道用藥)等,，可酌情合并用藥,。

　　①首選口服用藥：地屈孕酮,，每日20～40mg,，或其他的口服黃體酮制劑；妊娠劇吐患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用,。

　?、诩?nèi)注射黃體酮：每日20 mg,，使用時(shí)應(yīng)注意患者局部皮膚、肌肉的不良反應(yīng),。

　?、坳幍烙命S體酮：微粒化黃體酮,，每日200～300 mg,，或黃體酮陰道緩釋凝膠，每日90 mg,；陰道流血的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用,。

　　（2）停藥時(shí)機(jī)：用藥后,，臨床癥狀改善直至消失,，B超檢查提示胚胎存活可繼續(xù)妊娠，繼續(xù)使用1～2周后可以停藥,；或者持續(xù)用藥至孕8～10周,。若治療過程中，臨床癥狀加重,、β-hCG水平持續(xù)不升或者下降,、B超檢查提示難免流產(chǎn),，考慮流產(chǎn)不可避免,，應(yīng)停藥并終止妊娠。

　　4,、不同孕酮制劑補(bǔ)充后血濃度升高值

　　肌注20mg黃體酮,，可使孕酮濃度增加7ng/ml。

　　口服地屈孕酮不改變血清孕酮水平,。

　　口服100mg黃體酮膠囊,，孕酮濃度增加4.6ng/ml。

　　口服200mg黃體酮膠囊,，孕酮濃度增加9ng/ml,。

　　口服300mg黃體酮膠囊，孕酮濃度增加18.5ng/ml,。

　　口服400mg黃體酮膠囊,，孕酮濃度增加23ng/ml。

　　適時(shí)使用孕酮降有利于抑制胚胎移植或胚胎著床時(shí)的子宮收縮,，并使子宮內(nèi)膜的發(fā)育與胚胎同步化,，改善子宮內(nèi)膜的容受性，提高種植率和妊娠率,。

　　總之,，怎么選擇需依照各自需求和情況而定,，口服用藥時(shí)，如對一種藥物出現(xiàn)不良反應(yīng),，可以換另一種藥物,；出現(xiàn)妊娠反應(yīng)，嘔吐較重時(shí),，可選擇陰道用藥或注射,；不愿打針，又有胃部疾患時(shí),，可直接選用陰道用藥,。

　　但有一點(diǎn)：藥物的選擇或更換需在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。

　　備注：以上部分內(nèi)容參考劉湘源教授公眾號文章及陳建明教授公眾號文章,！

　　每周二,、周四上午出專家門診；其余出診時(shí)間均為科室醫(yī)生普通門診時(shí)間,。

　　張慧君主任,，女，主任醫(yī)師,，京東譽(yù)美中西醫(yī)結(jié)合腎病醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任,。專家特長：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,、強(qiáng)直性脊柱炎,、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、多肌炎,、皮肌炎,、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕病的診治及免疫性不良妊娠的診療,。