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先天性腎臟及泌尿系異常( Congenital Anomalies ofthe Kidney and Urinary Tract,CAKUT)
CAKUT占所有胎兒先天發(fā)育缺陷的20%,，發(fā)生率1/500。占兒科腎臟疾病的40-50%,，成人終末期腎臟疾病的7%,。導(dǎo)致CAKUT的致病基因包括單基因病如多囊腎和纖毛類(lèi)疾病，也包括一些綜合征（孤立性腎臟疾病并發(fā)其他的發(fā)育異常）,。產(chǎn)前診斷通?？梢酝ㄟ^(guò)超聲檢查做出，但進(jìn)一步的遺傳診斷需要不同的診斷策略,。家族史和病理檢查能提高CAKUT的產(chǎn)前診斷價(jià)值,。產(chǎn)前可以使用超聲成像篩選各種CAKUT，范圍從輕微結(jié)構(gòu)和主要結(jié)構(gòu)以及功能缺陷,。然而,，鑒于許多產(chǎn)前CAKUT診斷的胎兒在出生后具有正常表型,，超聲檢測(cè)CAKUT的靈敏度未知,。做出CAKUT診斷后，需要回顧家族病史并提供對(duì)父母評(píng)估的建議（如有指征）,。此外,，還要求評(píng)估胎兒的其他結(jié)構(gòu)異常，并提供遺傳咨詢,，產(chǎn)前診斷,，如有意愿可以考慮終止妊娠以及新生兒期間的知情同意。 胚胎學(xué) 腎臟發(fā)育是由輸尿管芽和后腎間充質(zhì)引發(fā)的多階段過(guò)程。在妊娠約5周時(shí)（卡內(nèi)基階段14-15）（腎發(fā)育的最關(guān)鍵時(shí)期），輸尿管芽起源于腎管并經(jīng)歷間充質(zhì)至上皮轉(zhuǎn)化和分支腎發(fā)生。最終，這導(dǎo)致腎單位成型和伸長(zhǎng)。這個(gè)多步驟過(guò)程任何部分的干擾都可能導(dǎo)致先天性泌尿生殖道異?；蚰I功能缺陷。鑒于腎臟和泌尿道的早期關(guān)鍵發(fā)育,，應(yīng)在妊娠早期避免使用致畸劑,，包括某些藥物，如ACE抑制劑和華法林等,。 CAKUT的分類(lèi)與描述 CAKUT基于遺傳和非遺傳起源進(jìn)行分類(lèi),。先前的分類(lèi)方案，包括Potter分類(lèi)系統(tǒng)和組織病理學(xué)描述的使用,，現(xiàn)在已經(jīng)失去意義,，因?yàn)镃AKUT具有廣泛的表型，而且個(gè)體疾病病理學(xué)上的亞分類(lèi)容易混淆（例如,，區(qū)分髓質(zhì)囊性腎病,，髓質(zhì)囊性異常增生和多囊性發(fā)育不良腎臟疾病是困難的,，因?yàn)榧?xì)微的差異）。 組織學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)通常通過(guò)各種描述對(duì)囊性病變進(jìn)行分類(lèi),，包括發(fā)育不良的存在或不存在,，皮質(zhì) - 髓質(zhì)連接的喪失，以及腎內(nèi)囊腫的大小和位置（皮質(zhì),，皮質(zhì) - 髓質(zhì)連接處,，或髓質(zhì)）。 發(fā)育異常是腎臟病理學(xué)中廣泛使用的描述詞匯,。腎實(shí)質(zhì)不能形成正常腎單位和集合管導(dǎo)致腎發(fā)育不良,。腎發(fā)育不良的組織學(xué)特征包括未分化的間充質(zhì)基質(zhì)包圍的集合管不完全分支?；诔暀z查是否存在發(fā)育異常的來(lái)診斷腎臟疾病是很困難的,，超聲表現(xiàn)形式各種各樣，范圍可從小的和發(fā)育不全到大的和多囊的,，具有不同程度的回聲表現(xiàn),。此外，伴有或不伴有囊性腎病的腎發(fā)育不良可能發(fā)生,，反之亦然,，相關(guān)基因疾病之間存在大量重疊。 囊性腎臟病變 多囊腎Polycystic Kidney Disease (PKD) 多囊腎?。≒KD）是最常見(jiàn)的遺傳性腎病,。它由更常見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性PKD（ADPKD）和罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性多囊腎病（ARPKD）組成,。雖然PKD是腎臟發(fā)育不良最常見(jiàn)的病因,，但幾種纖毛性疾病也存在PKD的表型,，提示有多種途徑最終導(dǎo)致腎囊腫發(fā)展,。由于遺傳，自然史和臨床管理的差異,，準(zhǔn)確區(qū)分 PKD和其他纖毛性疾病是必要的,。 常染色體顯性遺傳性PKD（ADPKD） ADPKD是最常見(jiàn)的遺傳性腎臟疾病之一，發(fā)病率為1/500 ,。與許多常染色體顯性疾病一樣,，ADPKD的臨床嚴(yán)重程度和表現(xiàn)存在顯著的異質(zhì)性，從孤立影響腎臟到多器官受累,，包括心血管和膽系,。在成人中，ADPKD占所有終末期腎?。‥SRD）病例的5-10％,。ESRD定義為腎小球?yàn)V過(guò)率<15％或需要透析治療,。大多數(shù)受影響的人出現(xiàn)在生命的第五到第六個(gè)十年，但是大約2-5％的病例可能出現(xiàn)產(chǎn)前表現(xiàn),。但產(chǎn)前表現(xiàn)變化很大,，但文獻(xiàn)表明，更多出現(xiàn)在妊娠晚期,。然而,，在妊娠早中期也有報(bào)道。 ADPKD遺傳學(xué) 與ADPKD的主要遺傳關(guān)聯(lián)是PKD1和PKD2基因中的種系突變,，其分別編碼多囊蛋白-1和多囊蛋白-2,。多囊蛋白1和2是跨膜蛋白，通過(guò)它們的C末端尾部相互作用形成多囊蛋白復(fù)合物,。多囊蛋白-2主要參與細(xì)胞鈣信號(hào)傳導(dǎo),。多囊蛋白復(fù)合物的確切結(jié)構(gòu)和功能以及這些跨膜蛋白的致病變體如何導(dǎo)致囊腫形成尚未闡明。囊腫形成的嚴(yán)重程度和時(shí)間不同可能與PKD1或PKD2致病變體引起的蛋白質(zhì)截短程度有關(guān),。一般來(lái)說(shuō),，PKD2致病變異在表型上比PKD1更輕一些，ESRD和動(dòng)脈高血壓在生命后期發(fā)生,。即使在已知或可能的致病變異,，臨床表現(xiàn)、發(fā)病時(shí)間和疾病的嚴(yán)重程度在患者與患者之間也有顯著不同,。特別是在產(chǎn)前,，基因型和表型之間的關(guān)聯(lián)尚不清楚。有幾個(gè)因素可能影響表型表現(xiàn),，包括PKD1與PKD2變異,，等位基因變化，基因失活的時(shí)間,，嵌合現(xiàn)象和家族史,。 ADPKD的超聲表現(xiàn) 典型的超聲檢查結(jié)果包括雙側(cè)腎臟腫大（有或沒(méi)有高回聲），可能包括皮質(zhì)髓質(zhì)分化增加或不良,。囊腫存在表現(xiàn)差異,，最常見(jiàn)的ADPKD出現(xiàn)時(shí)間是在妊娠晚期。然而,，家族史或受影響的父母或分子診斷是區(qū)分ADPKD和ARPKD的唯一可靠方法,，因?yàn)楸硇秃统霈F(xiàn)時(shí)間在兩種情況下都是可變的。ADPKD在出生前很少見(jiàn)到肝臟異?；驘o(wú)羊水/羊水過(guò)少,。如果在18-20周的結(jié)構(gòu)超聲檢查中發(fā)現(xiàn)了無(wú)羊水/羊水過(guò)少；那么由于肺發(fā)育不全,，新生兒期的死亡率很高,。 ADPKD的臨床考慮 最常見(jiàn)的發(fā)病時(shí)間是在生命的第5至第6個(gè)十年,，通常伴有進(jìn)行性腎功能不全和超聲檢查存在囊性腎。在這些個(gè)體中,，鑒別PKD1和PKD2致病變體的分子診斷很重要,。然而，已經(jīng)有報(bào)道產(chǎn)前,、新生兒和兒童時(shí)期的早期表現(xiàn),，腎囊腫和實(shí)質(zhì)變化的可變發(fā)展類(lèi)似ARPKD模式。 如果懷疑患有ADPKD,，建議使用腎臟超聲和遺傳咨詢對(duì)父母進(jìn)行評(píng)估,。如果與父母討論提及存在腎臟疾病的家族史，有證據(jù)提示ADPKD或家族中已經(jīng)做過(guò)分子診斷,，則應(yīng)提供來(lái)自受影響親屬的已知致病變體的分子檢測(cè)報(bào)告,。如果沒(méi)有已知的家族史但出生時(shí)存在大的、明亮的和/或囊性的腎臟,，則應(yīng)向父母提供腎臟超聲檢查,，因?yàn)楦改改I囊腫的鑒定將有助于胎兒的診斷和產(chǎn)前咨詢。在沒(méi)有明確診斷的情況下,，應(yīng)考慮做羊穿染色體微陣列（CMA檢查,。如果CMA是正常的，可以考慮用于ADPKD與三重全外顯子組測(cè)序（WES）（如果可用）的靶向分子診斷,。 產(chǎn)前表現(xiàn)出ADPKD的預(yù)后比晚發(fā)病更差,。與孤立的產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)相關(guān)的死亡率尚不清楚。然而,，在羊水過(guò)少的情況下,，1年死亡率估計(jì)高達(dá)40％。如果懷疑肺發(fā)育不全繼發(fā)于羊水過(guò)少,，1年死亡率可能高達(dá)80％,。新生兒考慮因素應(yīng)包括早期建立兒科腎病護(hù)理，以及定期評(píng)估腎臟體積和囊腫發(fā)展,。長(zhǎng)期管理策略應(yīng)包括篩查和治療高血壓,，評(píng)估蛋白尿，以及早期診斷和治療泌尿生殖系統(tǒng)感染,。改善疾病管理與進(jìn)展為ESRD的可能性存在直接相關(guān)。 常染色體隱性遺傳性多囊腎?。ˋRPKD） 常染色體隱性多囊腎?。ˋRPKD）是一種嚴(yán)重的囊性疾病，涉及腎臟和膽道,。發(fā)病率為1 /20000,，表現(xiàn)時(shí)間和表型嚴(yán)重程度存在很大差異,，受影響胎兒的診斷和護(hù)理需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，包括產(chǎn)科,，遺傳學(xué),，新生兒科和腎臟科。提供所有選擇的充分知情咨詢至關(guān)重要,，包括如果需要終止妊娠,。 ARPKD遺傳學(xué) ARPKD是一種常染色體隱性遺傳病，通常與染色體6p12上的PHKD1基因的突變相關(guān),，其編碼蛋白質(zhì)為纖維蛋白/多聚蛋白復(fù)合物（FPC）,。有大量證據(jù)表明，完整的生物學(xué)功能需要全長(zhǎng)蛋白質(zhì),，可選擇的剪接可能與蛋白質(zhì)截短和隨后的疾病表現(xiàn)有關(guān),。在具有明顯臨床表現(xiàn)或組織學(xué)提示的ARPKD中，PHKD1突變的檢測(cè)率達(dá)到80-85％,。然而,，肝細(xì)胞核因子-1β（HNF1B）和導(dǎo)致肝腎纖維化疾病（HRFD）的其他基因的變異可能類(lèi)似ARPKD的表型,，也可能在出生前出現(xiàn),。 懷疑ARPKD時(shí)，需要進(jìn)行詳細(xì)的超聲檢查以識(shí)別腎外異常并考慮CAKUT的其他綜合征或感染原因至關(guān)重要,。使用單基因檢測(cè)的分子遺傳分析是在產(chǎn)前提供確定診斷的唯一可靠方法,。鑒于腫大的高回聲腎臟的異質(zhì)性，最好使用靶向基因檢測(cè)或WES,。應(yīng)根據(jù)個(gè)人意愿決定妊娠繼續(xù)或終止選擇進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖稍?。鑒于常染色體隱性遺傳模式，重要的是確定分子病因?qū)W,，以允許家庭在未來(lái)的妊娠中進(jìn)行產(chǎn)前診斷或植入前遺傳診斷,。 ARPKD的超聲表現(xiàn) 胎兒腎臟在產(chǎn)前超聲檢查中的異常外觀通常是增大的和高回聲的腎臟，出現(xiàn)時(shí)間存在差異,。有些報(bào)道在妊娠中期早半段出現(xiàn)ARPKD表型,，也有報(bào)道在妊娠晚期出現(xiàn)。特征性表現(xiàn)為包括雙側(cè),，大,，高回聲腎臟，皮質(zhì)髓質(zhì)分化差,，保持腎形輪廓,，以及局限于遠(yuǎn)端的許多微囊腫小管和集合管。巨囊型（> 10 mm）不常見(jiàn)，但也有報(bào)道提示ARPKD存在巨囊型或多囊性發(fā)育不良,，并通過(guò)分子診斷證實(shí),。ARPKD難以與ADPKD區(qū)分，除非家族診斷或遺傳模式明確,，因?yàn)槎叽嬖诒硇椭丿B和呈現(xiàn)時(shí)間類(lèi)似,。產(chǎn)前診斷的ARPKD病例通常與嚴(yán)重疾病相關(guān)，并可導(dǎo)致Potter樣綜合征：羊水過(guò)少,、腎臟腫大,、肺發(fā)育不全、Potter樣臉,、四肢短小和內(nèi)翻足,。特別注意的是當(dāng)存在羊水正常和正常的解剖結(jié)構(gòu)時(shí)，高回聲腎臟也可以是正常的變異,，這一點(diǎn)很重要,。高回聲腎也可見(jiàn)于其他綜合征，例如但不限于ADPKD,，先天性芬蘭腎病,，Meckel Gruber綜合征，13三體綜合征,，Beckwith Wiedemann綜合征等,。 ARPKD的臨床考慮 當(dāng)胎兒被診斷患有ARPKD時(shí)，圍產(chǎn)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,。羊水過(guò)少或無(wú)羊水,，腎臟大小超過(guò)正常4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，因肺部發(fā)育不全導(dǎo)致圍產(chǎn)期死亡率接近100％,?；诖耍ㄗh每3-4周重復(fù)超聲評(píng)估腎臟大小,，羊水量和胎兒生長(zhǎng),。由于ARPKD胎兒所需的專(zhuān)業(yè)產(chǎn)前和圍產(chǎn)期護(hù)理通常需要多學(xué)科護(hù)理團(tuán)隊(duì)和三級(jí)護(hù)理中心，應(yīng)討論并提供終止妊娠的選擇,。 在繼續(xù)妊娠中,，應(yīng)根據(jù)母胎醫(yī)學(xué)，新生兒學(xué)和兒科腎病學(xué)的多學(xué)科共識(shí)確定最佳分娩時(shí)間; 在ARegPKD研究中對(duì)前期診斷為ARPKD的新生兒進(jìn)行前瞻性分析后,，33.6％（107/318）產(chǎn)前確定了羊水過(guò)少或無(wú)羊水,。此外，23.4％（78/333）分娩后需要輔助通氣（平均分娩時(shí)間為37.5周（標(biāo)準(zhǔn)差2.5）,。但最重要的是,，妊娠任何時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)羊水異常都會(huì)增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。因此,，超聲表型與ARPKD一致的胎兒羊水異常與疾病嚴(yán)重程度增加有關(guān),，影響產(chǎn)科結(jié)局。 考慮分娩時(shí),，首選途徑是陰道分娩,。與陰道分娩相比，應(yīng)與患者一起討論,，未來(lái)的生殖計(jì)劃和剖腹產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn),。早期新生兒監(jiān)測(cè)可能包括監(jiān)測(cè)腎功能，肺部狀況和控制嚴(yán)重的動(dòng)脈高血壓,。ARPKD患者也可能有肝臟受累,，包括膽管擴(kuò)張和肝纖維化。圍產(chǎn)期和早期新生兒疾病的嚴(yán)重程度通常決定了隨后的臨床過(guò)程,，例如進(jìn)展為ESRD的時(shí)間。雖然大約40％的ARPKD患者需要在15歲時(shí)進(jìn)行透析,，但產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)的患者可能需要更加密集的監(jiān)測(cè)和護(hù)理,，因?yàn)閶雰浩陂g透析依賴(lài)的風(fēng)險(xiǎn)更高，并且由于無(wú)羊水或羊水過(guò)少引起的肺發(fā)育不良導(dǎo)致死亡率很高,。 腎癆Nephronophthisis (NPHP)和腎癆相關(guān)性纖毛類(lèi)疾病 NPHP是常染色體隱性腎病的廣義診斷,，其特征在于在皮質(zhì)-髓質(zhì)區(qū)域內(nèi)形成多個(gè)囊腫，導(dǎo)致炎癥,，纖維化和最終的ESRD,。在組織學(xué)上，NPHP的特征在于管狀囊腫和萎縮,，間質(zhì)和多腎小球纖維化和管狀基底膜破裂,。臨床上，NPHP按發(fā)病年齡細(xì)分：嬰兒期,、青少年期,、青少年期/成人期，出現(xiàn)越早病情越嚴(yán)重,。自1997年對(duì)NPHP1基因的初步描述以來(lái),，已經(jīng)鑒定出20多種致病基因，所有這些基因都與初級(jí)纖毛結(jié)構(gòu)或功能有關(guān),。雖然這些基因中的幾個(gè)變體產(chǎn)生相似的表型,，但它們表現(xiàn)為不同疾病。盡管在過(guò)去二十年中發(fā)現(xiàn)了很多NPHP相關(guān)基因,，但在三分之二的病例中,，NPHP的潛在遺傳病因仍然未知。 雖然大多數(shù)NPHP病癥導(dǎo)致孤立性腎病，但10-15％病例與腎外表現(xiàn)相關(guān),，是臨床綜合征的一部分,。許多纖毛類(lèi)疾病常見(jiàn)的其他特征包括眼和小腦畸形，肝纖維化和骨骼異常（特別是多指畸形）,，盡管已經(jīng)描述了各種相關(guān)異常取決于潛在的遺傳原因,。與NPHP相關(guān)遺傳綜合征，包括Meckel-Gruber綜合征,、Bardet-Biedl綜合征,、Joubert綜合征和Jeune綜合征。其他不太常見(jiàn)的NPHP相關(guān)綜合征包括導(dǎo)致囊性腎病和色素性視網(wǎng)膜炎的Senior-L?ken綜合征,、顱骨外胚層發(fā)育不良（Sebsenbrenner綜合征,，顱面，骨骼和外胚層異常,、口腔-面部-指綜合征）,，腎臟-肝-胰腺發(fā)育不良綜合征（Ivemark綜合征）、除了口腔-面部-指綜合征是X連鎖外,，這些疾病都是常染色體隱性遺傳,。 Meckel-Gruber 綜合征（MKS） MKS是一種常染色體隱性遺傳疾病，其特征是多囊性發(fā)育異常的腎臟,、多指（趾）畸形和枕部腦疝,。除其他發(fā)現(xiàn)外，超聲可能表現(xiàn)為增大的高回聲腎臟,。提示預(yù)后不良,，并且受影響的胎兒具有非常高的死亡率,。肝纖維化也常見(jiàn),。發(fā)病率的估計(jì)差異很大,，從芬蘭的1：9,000到世界其他地區(qū)的1：140,000。幾種基因的致病變異已被證明可導(dǎo)致MKS,，包括MKS1,、TMEM216、TMEM67,、RPGRIP1L,、CEP290和CC2D2A。如果產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)提示MKS,，應(yīng)提供遺傳咨詢和羊膜穿刺,，并通過(guò)CMA和靶向基因檢測(cè)或WES進(jìn)行檢測(cè)。 Bardet-Biedl 綜合征（BBS） BBS是一種典型的常染色體隱性遺傳疾病,，其特征在于視網(wǎng)膜變性,，多指畸形或其他肢體異常,，肥胖，智力障礙,，性腺功能減退和腎臟畸形,。提示Bardet Biedl的常見(jiàn)超聲特征包括大的高回聲腎，有時(shí)具有可見(jiàn)的多指畸形和生殖器異常,。罕見(jiàn),，估計(jì)會(huì)影響1 / 175,000,。BBS仍有廣泛的表型形式,，包括異常的嚴(yán)重程度和相關(guān)的繼發(fā)性特征，包括身材矮小,，言語(yǔ)和發(fā)育遲緩,，以及內(nèi)分泌異常等。作為糖尿病和高膽固醇血癥,。預(yù)后取決于異常的潛在變異和嚴(yán)重程度,，但許多患者存活至成年期。在Bardet-Biedl綜合征中報(bào)道了20多種基因,，包括BBS1-12,、BBS15以及與Meckel-Gruber綜合征相關(guān)的MKS1、TMEM67和CEP290相關(guān)的3個(gè)基因,。因此,，產(chǎn)前懷疑BBS時(shí)應(yīng)該進(jìn)行CMA、靶向分子檢測(cè)或WES,。 多囊性腎發(fā)育不良 (MCDK) 據(jù)估計(jì),，MCDK的發(fā)生率為1/2200-1/4300。MCDK的確切病因尚不清楚,，但可能繼發(fā)于輸尿管芽的異常發(fā)育,、致畸劑或尿路梗阻。一些研究也將MCDK與HNF1B疾病譜相聯(lián)系,，或?qū)⒃摪l(fā)現(xiàn)與其他纖毛類(lèi)疾病相關(guān)聯(lián),，如Meckel Gruber綜合征，因此,，應(yīng)提供和討論轉(zhuǎn)診遺傳咨詢和產(chǎn)前基因診斷的選擇,。測(cè)試可能包括CMA，目標(biāo)分子測(cè)試或WES,。 非囊性胎兒腎臟病理改變 腎發(fā)育不全 腎臟發(fā)育不全定義為缺少一個(gè)（單側(cè)）或兩個(gè)腎臟（雙側(cè)）,。雙側(cè)腎發(fā)育不全發(fā)生率為0.1-0.3 / 1000，并且通常預(yù)后不良,，幾乎沒(méi)有生存機(jī)會(huì),，因?yàn)榉伟l(fā)育不全是由于在肺發(fā)育的關(guān)鍵階段（妊娠16-20周）缺少羊水導(dǎo)致,。單側(cè)腎發(fā)育不全發(fā)生率為1/1000，預(yù)后良好,。盡管腎發(fā)育不全可能是一個(gè)孤立的發(fā)現(xiàn),，但它也可能是綜合征的一部分。已經(jīng)在腎發(fā)育不全的家族中描述了各種遺傳模式,。如果在胎兒中檢測(cè)到腎發(fā)育不全,，則應(yīng)建議對(duì)父母進(jìn)行腎臟超聲評(píng)估。 雙側(cè)腎發(fā)育不全是通過(guò)18-20周對(duì)無(wú)羊水胎兒進(jìn)行超聲結(jié)構(gòu)篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)并診斷（胎盤(pán)在孕早期產(chǎn)生羊水,，胎兒腎在15-16周左右開(kāi)始產(chǎn)生尿液）,，表現(xiàn)為膀胱不顯示，沒(méi)有腎組織,，并且沒(méi)有來(lái)自主動(dòng)脈的腎動(dòng)脈彩色多普勒血流,。 相反，單側(cè)腎發(fā)育不全因?yàn)槟I窩中沒(méi)有腎組織,，膀胱可見(jiàn)并且羊水正常,。由于正常腎臟的代償性增生，對(duì)側(cè)腎臟可有助于識(shí)別單側(cè)發(fā)育不全,。前后（AP）和橫向（TR）直徑比為≥0.9已被證明具有高靈敏度,，特異性和準(zhǔn)確性證明代償性腎增生。如果確定腎發(fā)育不全（單側(cè)或雙側(cè)）,，詳細(xì)超聲建議觀察所有器官系統(tǒng),，因?yàn)檫z傳綜合征的風(fēng)險(xiǎn)可能高達(dá)30％.與單側(cè)或雙側(cè)腎發(fā)育不全相關(guān)的單基因疾病有很多種。其中許多具有可變或有限的產(chǎn)前表型,。當(dāng)在產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)腎發(fā)育不全時(shí),，如同任何胎兒異常一樣，應(yīng)提供診斷,。如果存在無(wú)羊水并且不可能進(jìn)行羊膜穿刺術(shù),，則可以進(jìn)行胎盤(pán)活檢。需要提供父母腎臟超聲,，并且應(yīng)該獲得詳細(xì)的家族史,。應(yīng)對(duì)胎兒標(biāo)本進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)基因檢測(cè)（核型，CMA）,，并通過(guò)針對(duì)CAKUT基因檢測(cè)或WES,，在研究或臨床基礎(chǔ)上進(jìn)行分子檢測(cè)，尤其是在其他器官系統(tǒng)受累或多臟器受累情況下具有相同表現(xiàn)的既往妊娠史提示可能存在遺傳學(xué)病因,。 腎發(fā)育不全的治療 一旦確診雙側(cè)腎臟發(fā)育不全,，應(yīng)該告知家屬預(yù)后不良。對(duì)于單側(cè)腎發(fā)育不全由于羊水通常是正常的,，因此不需要治療,，不影響胎兒肺成熟,。 下尿路梗阻（LUTO）或胎兒巨膀胱 LUTO估計(jì)發(fā)病率為1/1500。定義不確切,，有的早在妊娠11-14周就能診斷出來(lái),。最常見(jiàn)的定義包括妊娠早期的縱向膀胱長(zhǎng)度大于7毫米。在妊娠中期及以后,，矢狀面大于下列測(cè)量值的被認(rèn)為具有診斷意義：孕周+12 mm,。還報(bào)告了其他標(biāo)準(zhǔn)，例如膀胱壁厚度,，測(cè)量與LUTO相關(guān)的膀胱壁> 3mm,。膀胱整體也被用作診斷標(biāo)準(zhǔn)，超過(guò)第二/第三孕期存在異常增大的膀胱,，在45分鐘內(nèi)是否排空,。 LUTO有幾種病因，包括后尿道瓣膜,、尿道閉鎖/狹窄、梨狀腹綜合征,、巨膀胱-小結(jié)腸-腸道蠕動(dòng)遲緩綜合征（MMIHS）和泄殖腔異常,。在妊娠早期診斷時(shí)，LUTO與非整倍性具有高度相關(guān)性,，特別是18,13和21三體,。胎兒核型異常在多達(dá)25％巨膀胱中被檢出。然而,，如果巨膀胱自發(fā)消退,，90％的具有正常的核型。如果縱向膀胱直徑> 15mm,，則染色體缺陷的風(fēng)險(xiǎn)約為10％,。即使染色體正常如有進(jìn)行性尿路梗阻，預(yù)計(jì)膀胱直徑> 15 mm時(shí)預(yù)后不良,。 后尿道瓣膜 后尿道瓣膜影響3.8/10萬(wàn)胎兒,，是男性胎兒下尿路梗阻的主要原因。早在妊娠早期（11-14周）,，產(chǎn)前超聲檢查可能會(huì)顯示胎兒膀胱擴(kuò)張,。常見(jiàn)的孕中期超聲表現(xiàn)包括羊水過(guò)少，膀胱擴(kuò)張,，雙側(cè)腎積水和阻塞性腎發(fā)育不良,。在嚴(yán)重阻塞的情況下，由于尿液積聚導(dǎo)致腹部肌肉萎縮,，睪丸未移位,，腸旋轉(zhuǎn)不良或肺發(fā)育不全,。嚴(yán)重的羊水過(guò)少也可能導(dǎo)致波特樣綜合癥?？赡苄枰獌?nèi)鏡下放置膀胱-羊膜分流術(shù)以降低上述后果的風(fēng)險(xiǎn),，但可能導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)皺紋腹或梨狀腹綜合征。下尿路梗阻的早期治療可防止繼發(fā)的后遺癥,，最明顯的是肺發(fā)育不全,。然而，膀胱-羊膜分流術(shù)的長(zhǎng)期并發(fā)癥包括雙側(cè)梗阻性腎發(fā)育不良和隨之而來(lái)的存活嬰兒的慢性腎功能衰竭,。胎兒膀胱鏡檢查是診斷下尿路梗阻（LUTO）病因的準(zhǔn)確方法,，可作為特定產(chǎn)前治療方式。在最近使用胎兒膀胱鏡檢查的系列中,，92％的病例準(zhǔn)確診斷了LUTO,。 值得注意的是，迄今為止很少有已知基因與后尿道瓣膜相關(guān),。梨狀腹綜合征在3％的確診病例中與HNF1B相關(guān),，但大多數(shù)被診斷的患者沒(méi)有已知的遺傳原因。21三體綜合征可能也表現(xiàn)出后尿道瓣膜,、腎盂擴(kuò)張,、巨輸尿管等CAKUT異常。其他少見(jiàn)的染色體異常,，如11號(hào)染色體的三體或6號(hào)染色體部分重復(fù)與UTD有關(guān),。因此，后尿道瓣膜的早期檢測(cè)需要遺傳咨詢轉(zhuǎn)診,，提供診斷檢測(cè),，CMA、可能的分子檢測(cè)或WES,，以及產(chǎn)前超聲檢查結(jié)果所懷疑的進(jìn)一步檢查,。 巨膀胱-小結(jié)腸-腸道蠕動(dòng)遲緩綜合征（MMIHS） MMIHS占胎兒巨膀胱約1％。確切的遺傳起源和遺傳模式未知,。懷疑是常染色體隱性遺傳,。此外，還注意到女性的傾向,，疑似男女發(fā)病率為2：1,。超聲檢查結(jié)果包括明顯增大的胎兒膀胱，雙側(cè)胎兒腎積水和羊水過(guò)多,。膀胱巨大可以發(fā)展到很大的比例,，最終擴(kuò)大腹部并使膈肌移位。 胃腸道異常,，如無(wú)功能小結(jié)腸,。疑診MMIHS應(yīng)包括對(duì)其他胎兒異常的全面超聲評(píng)估,，生殖遺傳學(xué)咨詢，以及妊娠持續(xù)與終止的討論,。初始圍產(chǎn)期死亡率各不相同,，但接近50％。 泌尿系擴(kuò)張 胎兒泌尿系擴(kuò)張（UTD）發(fā)生幾率為1-2％,，是最常見(jiàn)的CAKUT,。胎兒泌尿道的一部分孤立性擴(kuò)張可能由多種結(jié)構(gòu)異常引起，例如輸尿管重復(fù),、輸尿管腎盂連接（UPJ）梗阻和后尿道瓣膜等引發(fā),。雖然孤立的輕度UTD通常是正常發(fā)現(xiàn)，但重要的是要注意UTD,，特別是在存在其他異常時(shí),，可能與非整倍性和單基因疾病相關(guān)。UTD的發(fā)現(xiàn)是21三體綜合征的標(biāo)志,，似然比為1.5,，建議對(duì)此信息進(jìn)行咨詢。泌尿道擴(kuò)張的臨床表型各不相同,，從無(wú)關(guān)緊要（最常見(jiàn)）到嚴(yán)重阻塞性疾?。ê币?jiàn)）。嚴(yán)重阻塞性疾病,，占所有兒科ESRD病例的三分之一。 UTD的產(chǎn)前診斷可在早期妊娠早期發(fā)生,，但最常在結(jié)構(gòu)性篩查超聲或妊娠中期掃描發(fā)現(xiàn),。提示UTD的結(jié)果包括腎盞擴(kuò)張的存在和程度、實(shí)質(zhì)異常,、膀胱和輸尿管異常以及羊水量低,。當(dāng)確定UTD時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的意愿和超聲結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行咨詢并提供診斷檢查或非整倍性篩查,。應(yīng)考慮納入兒科腎病學(xué)和泌尿科,，以進(jìn)一步討論產(chǎn)后診斷和管理。 其他綜合征/產(chǎn)前腎臟異常序列征 斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤病 罕見(jiàn),，諸如結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合體（TSC）和Von Hippel-Lindau（VHL）之類(lèi)的斑痣性錯(cuò)構(gòu)瘤病,，可能與產(chǎn)前診斷的腎臟異常相關(guān)。結(jié)節(jié)性硬化癥是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性疾病,，可以在任何年齡出現(xiàn),，很少在產(chǎn)前診斷。與TSC1和TSC2基因相關(guān),，TSC最常與皮膚上的脫色斑點(diǎn)相關(guān),，但也可導(dǎo)致多器官受累,。腎臟受累可能包括腎囊腫，血管平滑肌脂肪瘤和罕見(jiàn)的腎細(xì)胞癌,。然而,，大多數(shù)患有TSC的兒童出生時(shí)腎臟正常，隨著年齡的增長(zhǎng)腎臟受累,。產(chǎn)前存在腎臟病變非常罕見(jiàn),，在TSC的產(chǎn)前僅報(bào)告了6例腎囊腫病例。沒(méi)有報(bào)道的產(chǎn)前血管平滑肌脂肪瘤病例,。VHL是一種常染色體顯性遺傳病,，發(fā)病率為1 / 360,000。其特征在于神經(jīng)系統(tǒng)的血管母細(xì)胞瘤和腎囊腫,，腎細(xì)胞癌的發(fā)病率增加,。文獻(xiàn)沒(méi)有報(bào)道產(chǎn)前出現(xiàn)腎臟異常。 其他病癥,，如Smith-Lemli-Opitz綜合征（SLOS）和Fraser綜合征可導(dǎo)致全身異常和智力殘疾,，包括腎囊性疾病的存在和臨床上顯著的腎功能損害。SLOS是由DHCR7基因編碼的7-脫氫膽固醇（7DHC）還原酶缺乏引起的膽固醇合成缺乏引起的,，并且以常染色體隱性模式遺傳,。腎臟異常可以從輕微的功能缺陷,，單純的囊性腎病到腎臟發(fā)育不全,。在產(chǎn)前超聲檢查中可能存在嚴(yán)重異常，但是,，在一系列報(bào)道中僅有10％的出生后診斷病例中發(fā)現(xiàn)了多種畸形的早期檢測(cè),。同樣罕見(jiàn)的弗雷澤綜合征是一種多器官系統(tǒng)畸形病，以常染色體隱性遺傳方式遺傳,，發(fā)病率為0.2 / 100,000,。相關(guān)基因包括FRAS13，F(xiàn)REM2和GRIP1,。與這種病癥相關(guān)的腎臟異?？赡馨▎蝹?cè)或雙側(cè)腎臟發(fā)育不全，發(fā)育異常的腎臟和羊水過(guò)少,。如家族史明確應(yīng)該提示轉(zhuǎn)診遺傳咨詢和全面的結(jié)構(gòu)超聲檢查,。如果超聲檢查的產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步懷疑多重異常綜合征，建議轉(zhuǎn)診遺傳咨詢和母胎醫(yī)學(xué)專(zhuān)家,。在那里,，應(yīng)根據(jù)胎兒預(yù)后和當(dāng)?shù)乜捎眯蕴峁╆P(guān)于妊娠持續(xù)與終止的適當(dāng)選擇。 畸形序列征 VATER綜合征（或VACTERL）是一系列異常，包括椎體異常,，肛門(mén)直腸畸形,，心臟缺陷，氣管-食管瘺和/或食道閉鎖,，橈骨發(fā)育不良/腎臟異常和肢體缺陷,。與該復(fù)雜綜合征相關(guān)的基因包括FGF8，F(xiàn)OXF1,，HOXD13,，LPP，TRAP1,，ZIC3,。與VACTERL相關(guān)的腎臟異常的發(fā)生率為1：10,000-1：40,000。腎臟異?？赡馨ㄒ幌盗蠧AKUT,，范圍從輕度膀胱輸尿管返流到腎臟發(fā)育不全。VACTERL的特定腎表型與TRAP1基因相關(guān),，其中小鼠模型顯示重復(fù)腎和單側(cè)腎發(fā)育不全的可能性更高,。 MURCS相關(guān)綜合征提示苗勒氏管發(fā)育不全、單側(cè)腎發(fā)育不全,、頸-胸部體節(jié)融合缺陷,。與VACTERL一樣，MURCS也是一種序列綜合癥,。它以散在或常染色體顯性方式遺傳,，可能與WT1或PAX2基因的拷貝數(shù)變化有關(guān)。典型的腎臟發(fā)現(xiàn)包括單側(cè)腎發(fā)育不全,。 如果懷疑胎兒畸形序列征,，應(yīng)向受影響的患者提供全面的結(jié)構(gòu)超聲，母胎醫(yī)學(xué),，診斷檢測(cè)和遺傳咨詢推薦。與任何胎兒異常一樣,，建議討論有關(guān)妊娠持續(xù)與終止的選擇,。 評(píng)估方法 當(dāng)產(chǎn)前超聲檢查對(duì)CAKUT可疑時(shí)，建議根據(jù)超聲檢查結(jié)果（包括出現(xiàn)胎兒腎臟和任何腎外發(fā)現(xiàn)）進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估,，同時(shí)基于父母對(duì)獲得明確產(chǎn)前診斷的意愿,。然而，對(duì)于可疑CAKUT疾病評(píng)估方法的標(biāo)準(zhǔn)框架可能對(duì)臨床醫(yī)生和患者有幫助,。所有疑似CAKUT的患者都應(yīng)該由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)提供遺傳咨詢和護(hù)理,。生殖遺傳咨詢師可以根據(jù)臨床發(fā)現(xiàn)協(xié)助為基因檢測(cè)提供最佳建議。該方法應(yīng)包括染色體異常的初步檢查，包括染色體微陣列（CMA）,。如果正常,，則進(jìn)行靶向分子檢測(cè)（例如靶向基因組）或全外顯子組測(cè)序（WES）。然而,，當(dāng)WES應(yīng)用于產(chǎn)前CAKUT時(shí),，需要更廣泛的研究結(jié)論來(lái)確定WES的效用。對(duì)胎兒進(jìn)行連續(xù)超聲檢查,，而產(chǎn)前檢查和分娩時(shí)間的方法需要個(gè)性化,。與任何異常一樣，應(yīng)提供終止妊娠的選擇,，并指出對(duì)特定于地理區(qū)域的法律限制的討論,。一些病癥例如雙側(cè)腎發(fā)育不全和13三體具有致死/不良預(yù)后，而其他表現(xiàn)如泌尿道擴(kuò)張通常具有良好結(jié)局,。盡量為所有孕婦提供診斷檢測(cè),，并提供診斷信息，以便家庭可以根據(jù)其價(jià)值觀和信仰決定終止妊娠或繼續(xù)妊娠,。對(duì)于預(yù)后不良的嚴(yán)重異常,，我們還提供繼續(xù)妊娠的姑息治療選擇。如果胎兒或新生兒死亡,，胎兒/新生兒尸檢有價(jià)值,，仔細(xì)注意腎臟和泌尿道的病理檢查，以及提取DNA以進(jìn)行可能的基因檢測(cè),，這可以為未來(lái)的懷孕提供信息,。 結(jié)論 隨著超聲檢查能力和產(chǎn)前基因診斷不斷改進(jìn)，CAKUT的篩查和診斷是提供全面產(chǎn)前保健的關(guān)鍵部分,。CAKUT異常以多種方式存在,，并且可以早在妊娠11周時(shí)診斷，從微小異常到綜合征表現(xiàn),，不僅影響泌尿生殖道,，還影響其他胎兒結(jié)構(gòu)和羊水。與CAKUT相關(guān)的單基因疾病通常需要具有遺傳學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)的專(zhuān)業(yè)人士參與,，以確?；驒z測(cè)策略是合適的。早期和全面的多學(xué)科護(hù)理可能包括母胎醫(yī)學(xué)專(zhuān)家,，遺傳咨詢師,，兒科腎病學(xué)家和小兒泌尿科。因此,，當(dāng)懷疑低風(fēng)險(xiǎn)CAKUT表型和高風(fēng)險(xiǎn)CAKUT表型時(shí),，早期產(chǎn)前診斷對(duì)于協(xié)調(diào)護(hù)理是不可或缺的。 CAKUT診斷策略 |
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來(lái)自： 休斯敦館 > 《產(chǎn)前診斷》
