? ? ? 2016年，在化學藥品新注冊分類改革方案中,，我國藥品監(jiān)管機構(gòu)首次正式提出“創(chuàng)新藥”概念,，定義為“在中國境內(nèi)外未上市的藥品”，范圍由“中國新”轉(zhuǎn)變?yōu)椤叭蛐隆?。從藥品注冊分類看，即指新化學藥品注冊1類,。結(jié)合《藥品注冊管理辦法》( 局令第28號 ) 中生物制品的定義,，考慮到中藥主要依據(jù)中醫(yī)理論進行治療，與化學藥品,、生物制品存在一定差異,，因此本文討論的創(chuàng)新藥主要指1類化學藥品創(chuàng)新藥 ( 簡稱“化藥創(chuàng)新藥”)、原1.1類及原1.2類化學藥品,、1類生物制品創(chuàng)新藥 ( 簡稱“生物藥創(chuàng)新藥”),。通過國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(Center for Drug Evaluation，CDE) 受理品種目錄,，檢索申請類型為新藥的藥品申請,，整理出2008—2018年受理的國產(chǎn)創(chuàng)新藥。以藥品受理號件數(shù)進行統(tǒng)計,，臨床申請和上市申請共計2 155件,，并結(jié)合中國新藥研發(fā)監(jiān)測 (CPM) 數(shù)據(jù)庫，從創(chuàng)新藥臨床申報數(shù)量,、上市申報數(shù)量,、化學藥申報治療大類、創(chuàng)新藥獲批上市品種及數(shù)量,、上市品種的審批時間,、申報主體等方面多維度深入分析我國創(chuàng)新藥的發(fā)展現(xiàn)狀。

1.1 創(chuàng)新藥申報情況

2008—2018年，我國創(chuàng)新藥臨床申報數(shù)量總體呈現(xiàn)增長趨勢,，具體如圖1所示,。2017年化藥創(chuàng)新藥臨床試驗 (IND) 申請數(shù)量達到頂峰303件，同比增長48.5％,；2018年有所下降,，但與2008年相比，化學藥IND增加6倍多,。2013—2016年,，生物藥IND申報數(shù)量始終保持在30多件。2017年生物藥IND數(shù)量大幅增加,，同比增長117.6％,，2018年繼續(xù)增長至112件，突破三位數(shù),。2018年申報的生物藥IND主要集中在抗體類,、融合蛋白類、CAR-T類等高端生物療法,。

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? ? ? 創(chuàng)新藥完成臨床研究后,，即可提交新藥上市申請 (NDA)，NDA獲批意味著一個創(chuàng)新藥成功上市,。如圖2所示,，2008—2018年，國產(chǎn)化藥創(chuàng)新藥NDA數(shù)量呈現(xiàn)階段性波動,，2018年迎來第3次峰值 ,，較2017年同比增長61.9％。生物藥NDA方面,，2018年突破兩位數(shù)至11件,，同比增長4.5倍。而在這11件受理號中,，特瑞普利單抗和信迪利單抗已獲批上市,，其余品種包括百濟神州開發(fā)的替雷利珠單抗、恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的卡瑞利珠單抗等,。這意味著,，未來我國將迎來國產(chǎn)生物創(chuàng)新藥的上市收獲期。

? ? ? 2008—2018年化學創(chuàng)新藥共申報1 689件,，申報數(shù)量最多的5個治療大類為抗腫瘤藥,、抗感染藥、內(nèi)分泌及代謝調(diào)節(jié)用藥,、神經(jīng)系統(tǒng)用藥和心血管系統(tǒng)用藥,，占比分別為43.5％,、13.9％、7.6％,、5.8％,、4.1％，詳見圖3,。

1.2 我國創(chuàng)新藥研發(fā)上市情況

? 2008—2018年,，我國一共批準了36個國產(chǎn)創(chuàng)新藥 ( 以品種計 )，其中化藥創(chuàng)新藥20個,，生物藥創(chuàng)新藥16個,，具體如圖4、表1,、表2所示,。20個化學創(chuàng)新藥共涉及7個治療大類，其中抗腫瘤藥占40.0％(8個 ),，抗感染藥占30.0％(6個 ),，血液和造血系統(tǒng)用藥占10.0％(2個 )，其余骨骼與肌肉用藥,、呼吸系統(tǒng)藥物,、免疫調(diào)節(jié)劑、心血管系統(tǒng)用藥分別占5.0％,。16個生物藥創(chuàng)新藥共涉及6個治療大類,，其中抗感染藥占56.3％(9個 )，抗腫瘤藥占18.8％(3個 ),，其余感覺器官用藥、免疫調(diào)節(jié)劑,、內(nèi)分泌及代謝調(diào)節(jié)用藥,、血液和造血系統(tǒng)用藥各占6.3％。

? ? ? 對這36個創(chuàng)新藥的NDA審評審批時限進行分析,，通過NDA承辦時間與最終批準上市時間之差計算,，并按每個月30天的標準估算，以M(月)表示,。排除2個無法確定承辦日期的品種后,，實際計算的品種包括18個化藥創(chuàng)新藥和16個生物藥創(chuàng)新藥。經(jīng)統(tǒng)計,，化學創(chuàng)新藥NDA受理至最終獲批上市平均時間約25.4 M( 中位數(shù)為23.6 M),，生物創(chuàng)新藥約為24.0 M( 中位數(shù)為21.0 M)。而今,，在我國開展“證照分離”改革的背景下,，2018年11月，國家藥品監(jiān)督管理局提出將新藥上市許可審批時間壓縮三分之一[2]，因此預計未來創(chuàng)新藥上市審批速度將進一步加快,。

1.3? 我國創(chuàng)新藥發(fā)展模式

2008—2018年,，創(chuàng)新藥IND和NDA的申報主體以制藥企業(yè)、科研院所和大學為主,，按受理號數(shù)量統(tǒng)計,，制藥企業(yè)申報的數(shù)量最多。其中,，恒瑞醫(yī)藥以126件的申報數(shù)量遠超其他申報主體,，創(chuàng)新活力顯著。進一步分析申報數(shù)量TOP30的申報主體,，具體見圖5,，可分為以下3類 ：(1) 大型創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，這類企業(yè)早期通過與科研院所,、大學合作開發(fā)新藥,，由仿制向仿創(chuàng)、逐步向創(chuàng)新過度,，企業(yè)重視研發(fā)團隊建設,，新藥研發(fā)投入大，在化藥和生物藥領域均有布局,，現(xiàn)階段企業(yè)的創(chuàng)新藥管線已初具規(guī)模的代表企業(yè)有恒瑞醫(yī)藥,、東陽光藥業(yè)、豪森藥業(yè),、正大天晴,、復星醫(yī)藥、石藥集團等,。(2)中小型創(chuàng)新型企業(yè),，專注于某一治療領域，以抗腫瘤藥物為主,，研發(fā)能力一流,，研發(fā)團隊成員具有海外科研背景或者跨國制藥企業(yè)背景，新藥研發(fā)經(jīng)驗豐富,。通過金融市場獲得資金支持,，以自主研發(fā)、引進開發(fā) ( 如license-in),、合作外包等多種方式開發(fā)新藥,。代表企業(yè)有和記黃埔、百濟神州,、卡南吉,、再鼎醫(yī)藥等,。(3) 科研院所和大學，中國科學院上海藥物研究所,、中國醫(yī)學科學院藥物研究所,、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、中國藥科大學,、沈陽藥科大學,、四川大學研發(fā)活力較強，通常與企業(yè)共同進行創(chuàng)新藥開發(fā),。

1.4 我國創(chuàng)新藥納入國家醫(yī)藥目錄的情況

我國現(xiàn)行的國家醫(yī)保目錄是《國家基本醫(yī)療保險,、工傷保險和生育保險藥品目錄 (2017年 版 ) 》，因此我們主要統(tǒng)計2017年批準上市的創(chuàng)新藥進入醫(yī)保目錄的情況,。在2008—2016年批準上市的13個化學藥創(chuàng)新藥中,，有9個進入國家醫(yī)保目錄 ；14個生物藥創(chuàng)新藥中,，有6個進入國家醫(yī)保目錄,。在我國，新藥談判是創(chuàng)新藥進入醫(yī)保目錄的主要途徑,，隨著醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整機制的完善,，未來符合醫(yī)保目錄要求的創(chuàng)新藥進入醫(yī)保目錄的速度將加快，抗腫瘤藥物,、罕見病藥物,、兒童用藥等品種會被優(yōu)先考慮納入醫(yī)保目錄。

2.1 以臨床價值為導向

我國疾病譜由急性傳染病轉(zhuǎn)變?yōu)槁苑莻魅拘约膊?( 慢性病 ),，心腦血管疾病,、惡性腫瘤、慢性呼吸系統(tǒng)疾病等成為主要死因,。近年來,，我國慢性病發(fā)病率呈上升趨勢，慢性病患者數(shù)量達3.7億人[3],，而由慢性疾病導致的疾病負擔占總疾病負擔近70％[4]。因此,，從臨床需求來看,，未來我國的創(chuàng)新藥研發(fā)將主要集中在惡性腫瘤、心腦血管疾病,、糖尿病等慢性病領域,，同時抗感染藥仍將保持一定比例。

2.2 呈現(xiàn)多學科交叉融合的特點

2017年全球藥物暢銷前10位中,，生物大分子藥物占據(jù)6席,，生命科學,、生物技術(shù)的迅猛發(fā)展推動了生物藥的發(fā)展。繼分子生物學,、基因組學引發(fā)的兩次生命科學技術(shù)革命之后,，第3次革命將由生命科學、物理科學,、工程學,、信息科學等學科間的交叉融合、匯合發(fā)展引發(fā),，創(chuàng)新模式將呈現(xiàn)網(wǎng)絡化和全球化發(fā)展的特點[5],。基因編輯技術(shù),、腫瘤免疫療法,、大數(shù)據(jù)、人工智能,、3D打印技術(shù)等多領域交叉融合將進一步推動新藥研發(fā),。

2.3 開放式創(chuàng)新成為主流

開放式創(chuàng)新成為醫(yī)藥研發(fā)的主流趨勢[6]。制藥企業(yè)從外部獲得互補性資源 ( 資金,、新藥研發(fā)技術(shù),、新藥研發(fā)平臺、生產(chǎn)產(chǎn)地等 ),，縮短研發(fā)時間,，降低研發(fā)和生產(chǎn)成本，加速創(chuàng)新藥進入市場,。比如在生產(chǎn)環(huán)節(jié),，在上市許可持有人 (marketing authorization holder，MAH) 制度試點下,，制藥企業(yè)可以委托生產(chǎn)企業(yè)負責創(chuàng)新藥的生產(chǎn),，如和記黃埔的呋喹替尼、歌禮藥業(yè)的丹諾瑞韋鈉均委托藥明康德子公司上海合全藥業(yè)來負責生產(chǎn),，省去了自建廠房和生產(chǎn)線的資金投放以及時間,，從而加速新藥上市。另外,，制藥企業(yè),、大學、科研院所,、合同研究組織 (contract research organization,，CRO) 之間的合作開發(fā)，通過風險分擔后可以降低創(chuàng)新藥風險和成本,。

3.1 立足臨床價值,，錯位研發(fā)

抓住生物技術(shù)革命的機遇,，制藥企業(yè)可以尋求跨組織合作，加強與科研院所,、大學,、研發(fā)外包組織合作，分擔風險,，加速研發(fā)進程 ,；跨領域創(chuàng)新或者與跨領域組織合作，在學科交叉處尋求創(chuàng)新,，取得突破,，如人工智能與新藥發(fā)現(xiàn)的融合，大數(shù)據(jù)與臨床試驗研究的融合等 ,；跨國性合作,，立足全球，在全球范圍內(nèi)尋求合作,，從海外獲得許可品種,，取得開發(fā)權(quán)，將外部知識內(nèi)化,，提升研發(fā)能力,。對于大型制藥企業(yè)，制定化學創(chuàng)新藥和生物創(chuàng)新藥雙輪驅(qū)動模式,，注重研發(fā)團隊的引進和培養(yǎng),，及時占領生物制藥制高點。對于創(chuàng)新中小型企業(yè),，采用輕資產(chǎn)模式,，通過VIC( 風險投資+知識產(chǎn)權(quán)+外包 )模式孵化創(chuàng)新藥。

3.2 優(yōu)化創(chuàng)新藥審評體系,，提高可及性

藥品監(jiān)管機構(gòu)可以通過與產(chǎn)學研界合作加深監(jiān)管科學研究,，優(yōu)化政策工具，加強新藥研發(fā)技術(shù)指南體系建設,，完善溝通交流機制,，為企業(yè)提供研發(fā)與注冊指導，形成激發(fā)創(chuàng)新活力的審評審批機制,，加快創(chuàng)新藥上市,。針對罕見病用藥、兒童用藥,，設立特定的激勵措施，科學簡化審評模式,，促進企業(yè)投資研發(fā),。此外,，隨著創(chuàng)新主體多元化、研發(fā)活動合作網(wǎng)絡化,，各級藥品監(jiān)管部門應加強區(qū)域協(xié)作監(jiān)管,，推動檢查結(jié)果互認，促進創(chuàng)新藥研發(fā),。