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KN046是重組人源化PDL1/CTLA-4雙特異性單域抗體Fc融合蛋白注射液，由江蘇康寧杰瑞生物制藥有限公司生產(chǎn),。
研究目的：評(píng)價(jià)KN046在非小細(xì)胞肺癌中的抗腫瘤活性(ORR和DOR),；評(píng)價(jià)腫瘤突變負(fù)荷（TMB）對(duì)KN046療效的影響，評(píng)價(jià)KN046的安全性和耐受性,；探索PD-L1表達(dá)和/或腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）與KN046療效的相關(guān)性,。 研究終點(diǎn):根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)判斷的臨床緩解率（ORR）與緩解時(shí)間（DOR）；臨床獲益率（CBR：CR,、PR,、或SD≥12周）、第6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)的PFS率,；,；不良事件（AE）以及治療過程中不良事件（TEAE）發(fā)生的類型、頻率,、嚴(yán)重程度,；體檢發(fā)現(xiàn)；實(shí)驗(yàn)室檢查異常,；12個(gè)月的OS率,，以及MB與臨床療效指標(biāo)的相關(guān)性（ORR、CBR,、PFS率,、OS率）。 主要入組標(biāo)準(zhǔn)
受試者能夠理解知情同意書,，自愿參與并簽署知情同意書,； 受試者簽署知情同意書當(dāng)天≥18周歲且≤75周歲，男女不限,； 組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌,；IV期M1a或M1b（AJCC第8版）；對(duì)于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌,，無EGFR敏感性突變或ALK重排,；對(duì)于鱗狀非小細(xì)胞肺癌，無已知EGFR敏感性突變,。 一線含鉑化療治療失敗,，或不耐受一線含鉑化療（腎功能不全和/或心功能不全、不愿接受化療）,。接受過含鉑輔助化療且在化療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的受試者視為1線含鉑化療治療失敗,。未接受過免疫檢查點(diǎn)阻斷劑或T細(xì)胞共刺激藥物治療（隊(duì)列A,、B），或經(jīng)PD1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療失?。?duì)列C） 根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn),，基線有可測(cè)量病灶；如果受試者基線僅存在1個(gè)可測(cè)量病灶,，則該病灶區(qū)域既往必須沒有接受過放療,，或者有證據(jù)表明該病灶在放療治療結(jié)束后明顯進(jìn)展； 近期獲得的（來自1年內(nèi)非放射區(qū)域的活檢標(biāo)本）,、適合生物標(biāo)志物測(cè)定的含腫瘤組織的福爾馬林固定,、石蠟包埋組織塊,，或8-15-20張切片（隊(duì)列C需提供首次給藥前42天內(nèi)采集的新鮮穿刺活檢樣本用于測(cè)定）,； ECOG評(píng)分0或1分； 首次給藥前7天內(nèi)滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：總膽紅素≤1 x ULN（Gilbert’s綜合征,、肝轉(zhuǎn)移受試者總膽紅素≤1.5 x ULN）,；轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）≤1.5 x ULN（肝轉(zhuǎn)移受試者≤2.5 x ULN）；血清肌酐≤1.5 x ULN且血清肌酐清除率≥50 mL/min（根據(jù)Cockcroft-Gault formula計(jì)算）,；血紅素≥9.0 g/dL,；中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1.5 x 109/L；血小板計(jì)數(shù)≥100 x 109/L,。
主要排除標(biāo)準(zhǔn) 未經(jīng)治療的活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移受試者,；如果受試者的腦轉(zhuǎn)移灶經(jīng)過治療，且轉(zhuǎn)移灶病情穩(wěn)定（首次給藥前至少2次間隔4周的腦部影像學(xué)檢查顯示病灶穩(wěn)定,，且沒有新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,，或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀已恢復(fù)至基線水平）、沒有新發(fā)或原先腦轉(zhuǎn)移灶增大的證據(jù),，則允許入組,；手術(shù)和/或放療未充分治療的脊髓受壓，或既往診斷和治療的脊髓受壓在首次給藥前至少1周前無證據(jù)表明疾病臨床穩(wěn)定,；軟腦膜轉(zhuǎn)移,。 本試驗(yàn)給藥前28天內(nèi)參加過任何其他臨床試驗(yàn)或接受過其他抗腫瘤治療，包括有抗腫瘤適應(yīng)癥的中藥,； 本試驗(yàn)給藥前3個(gè)月內(nèi)接受過根治性放療,；允許給藥前2周接受姑息性放療、放療劑量符合當(dāng)?shù)毓孟⑿灾委煹脑\療標(biāo)準(zhǔn)且放療覆蓋范圍小于30%骨髓區(qū)域,； 既往或目前患有間質(zhì)性肺炎/肺?。?/span> 既往或目前患有自身免疫性疾病,，包括但不限于Crohn’s病,、潰瘍性結(jié)腸炎,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)病,、Wegener綜合征（多血管炎的肉芽腫病,、Graves'病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,、下垂體炎,、眼色素層炎）、自身免疫性肝炎,、系統(tǒng)性硬化?。ㄓ财げ〉龋虮臼霞谞钕傺祝ɡ馇闆r見下文）,、自身免疫性血管炎,、自身免疫性神經(jīng)病變（Guillain-Barre綜合征）等。但下列情況除外：I型糖尿病,、激素替代治療穩(wěn)定的甲狀腺功能減退癥（包括自身免疫性甲狀腺病導(dǎo)致的甲狀腺功能減退癥）,、不需要全身治療的銀屑病或白癜風(fēng)； 首次給藥前5年內(nèi)合并其他惡性腫瘤,，除外已治愈的皮膚鱗癌,、基底細(xì)胞癌、淺表性膀胱癌,、原位前列腺/宮頸/乳腺癌,； 患有未經(jīng)控制的合并癥，包括但不限于以下情況：活動(dòng)性HBV或HCV感染,；已知HIV感染或AIDS病史,；活動(dòng)性結(jié)核病,；活動(dòng)性感染或本研究給藥前28天內(nèi)系統(tǒng)性使用抗感染藥物,；未能控制的高血壓（休息狀態(tài)下的血壓≥150/95 mmHg）、癥狀性心功能不全（NYHA II-IV）,、6個(gè)月內(nèi)罹患不穩(wěn)定型心絞痛或心肌梗塞,、或存在QTc延長(zhǎng)或心率失常風(fēng)險(xiǎn)（基線QTc>470 msec<Fridericia方法矯正>、低鉀血癥,、長(zhǎng)QT綜合征,、休息狀態(tài)下的心率>100 bpm的房顫或嚴(yán)重的心瓣膜病）,；活動(dòng)性胃潰瘍,、胃炎或胃出血。 既往抗腫瘤治療的毒性未恢復(fù)至CTCAE≤1級(jí)（NCI-CTCAE v5.0）,，除外禿發(fā)（允許任何級(jí)別）和外周神經(jīng)病變（需恢復(fù)至≤2級(jí)）,； 既往異基因骨髓或器官移植病史,； 既往對(duì)抗體類藥物過敏反應(yīng)、不耐受病史,；既往對(duì)藥物明顯過敏（例如嚴(yán)重過敏反應(yīng),、免疫介導(dǎo)的肝毒性、免疫介導(dǎo)的血小板減少癥或貧血）,； 懷孕和/或哺乳期女性,； 其他研究者認(rèn)為會(huì)影響本研究藥物治療安全性或依從性的情況，包括但不限于精神類疾病,、未控制的大量漿膜腔積液或需要反復(fù)引流的中到大量漿膜腔積液如胸水,，心包積液，腹水等,。
關(guān)于重組人源化PDL1/CTLA-4雙特異抗體KN046： KN046：串聯(lián)dAbs形成雙特異性抗體,，同時(shí)識(shí)別PDL1和CTLA4，屬于全人野生型IgG1 Fc,。aCTLA4 結(jié)合的位點(diǎn)不同于已上市的 ipilimumab親和力相同,，對(duì)CTLA4通路的阻斷作用比 ipilimumab 更強(qiáng),。PD-L1 結(jié)合的親和力是 CTLA4 親和力的 24 倍,；KN046 更傾向于分布至腫瘤微環(huán)境、并產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤免疫,。離體藥效學(xué)作用強(qiáng)于單獨(dú)聯(lián)合 PD-L1 和 CTLA4 IO能夠清除局部 Treg 細(xì)胞,、趨化效應(yīng) T 細(xì)胞。 劑型/規(guī)格: 靜脈輸注注射液,；40 mg / 1.6 mL / 瓶 配制：給藥體積量按體重計(jì)算,。用無菌5%葡萄糖注射液在無菌條件下配制成總體積100 mL。藥物輸注結(jié)束時(shí)用適量無菌5%葡萄糖注射液沖洗,。 給藥途徑: 靜脈滴注給藥,，不能靜脈推注或快速滴注 輸注時(shí)間：輸注時(shí)間至少90分鐘（90-120分鐘） 給藥方案：KN046 3/5 mg/kg Q2W IV 治療周期：14天（2周），1周期=14天,。
澳洲I期試驗(yàn)簡(jiǎn)介及初步結(jié)果（KN046-AUS-001） 截至2019年4月30日共24例受試者接受KN046治療：受試者平均接受KN046治療9周,，3例受試者治療超過24周（NSCLC 34周，RCC 30周和胰腺癌25周,，）,、8例受試者超過8周。3 mg/kg劑量組觀察到1例確認(rèn)的完全緩解（NSCLC）,。
參加該研究的部分中心名稱及PI 上海市肺科醫(yī)院（周彩存 ）,，北京腫瘤醫(yī)院（方健）,，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院（李醒亞）,，福建省腫瘤醫(yī)院（莊武 ）,，徐州市中心醫(yī)院（韓亮），浙江省腫瘤醫(yī)院（范云）,，廣西醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院（于起濤）,，桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（康馬飛） 本研究預(yù)計(jì)納入149例患者。
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