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遺傳學(xué)家在果蠅身上發(fā)現(xiàn)一種十分有趣的現(xiàn)象：當(dāng)兩個(gè)特定基因同時(shí)失活突變會導(dǎo)致果蠅死亡,，而單獨(dú)一個(gè)基因突變卻無致命性傷害。1946年,，科學(xué)家將這種現(xiàn)象定義為“合成致死”（synthetic lethality）效應(yīng),。在沉寂51年后，1997年癌癥生物學(xué)家提出將這一理念應(yīng)用到癌癥治療,?！昂铣芍滤馈笔且环N針對癌癥細(xì)胞的治療理念?；诖嗽碓O(shè)計(jì)的第一個(gè)抗癌藥物PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制劑Olaparib于2014年獲得FDA批準(zhǔn),。 2019年6月10日，MD Anderson癌癥中心的Ronald A. DePinho教授（MD安德森癌癥中心前院長,，陳佩文博士為論文第一作者）團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell發(fā)表文章Symbiotic macrophage-glioma cell interactions reveal synthetic lethality in PTEN null glioma,，創(chuàng)造性地將“合成致死”理念擴(kuò)展到癌癥細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境的互惠共生作用體系中，并以此鑒定出新的癌癥治療靶點(diǎn),。 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma multiforme, GBM）是一種最常見的,，致死性極高的腦部腫瘤。目前針對這種癌癥幾乎沒有任何有效的治療手段,，確診患者平均生存期只有12到15個(gè)月,，其中不到5%能存活5年。遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)證明GBM的發(fā)生主要與三類信號通路的改變有關(guān),，包括RTK/RAS/PI3K/PTEN,，P53/ARF/MDM2和RB/CDKN2A信號通路。但是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定性和異質(zhì)性,，針對這些信號通路的治療在臨床試驗(yàn)中均以失敗告終,。腫瘤微環(huán)境的遺傳背景穩(wěn)定,，且受癌癥細(xì)胞調(diào)控,，是一個(gè)十分有前景的腫瘤治療方向。 本文作者首先分析了GBM病人的樣本,，發(fā)現(xiàn)在這些主要遺傳改變的信號通路中,，PTEN突變或缺失與腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),，PTEN突變或缺失可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞在GBM中浸潤,，但是對其他免疫細(xì)胞影響不大。 PTEN是一種抑癌基因,，其突變或缺失在GBM患者中十分常見,，大約發(fā)生在三分之一的病人中,但它本身不能作為一個(gè)治療靶點(diǎn)。巨噬細(xì)胞是一種常見的免疫細(xì)胞，在機(jī)體中發(fā)揮著十分重要的作用,，它們可以吞噬病原體,，清除細(xì)胞和機(jī)體垃圾。但是巨噬細(xì)胞并非一成不變,，它們可分為M1 和M2型巨噬細(xì)胞,。在癌癥中，M1型巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)免疫反應(yīng)和抑制腫瘤進(jìn)展,，但M2型巨噬細(xì)胞卻抑制免疫反應(yīng)和促進(jìn)腫瘤進(jìn)展,。巨噬細(xì)胞是GBM中最主要和重要的組成成分，最高可占整個(gè)GBM細(xì)胞中的一半,?；谶@些特點(diǎn)，抑制巨噬細(xì)胞浸潤或極化有望成為下一輪癌癥治療的熱點(diǎn),。 作者通過一系列體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)以及臨床樣本驗(yàn)證進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)： 1） GBM細(xì)胞內(nèi)CRISPR敲除PTEN可促進(jìn)趨化因子的表達(dá)和分泌,，其中最重要的一種是賴氨酰氧化酶（lysyl oxidase，LOX）,； 2） LOX是一種新的巨噬細(xì)胞趨化因子,，可極大促進(jìn)巨噬細(xì)胞向GBM浸潤； 3） GBM細(xì)胞內(nèi)PTEN的敲除可以激活YAP1信號通路,。YAP1是一種轉(zhuǎn)錄因子,，可以直接調(diào)控LOX的基因表達(dá)； 4） 癌癥細(xì)胞分泌的LOX可以通過b1 integrin激活巨噬細(xì)胞內(nèi)PYK2信號通路,，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞遷移,； 5） 遷移到GBM中的巨噬細(xì)胞會分泌SPP1直接促進(jìn)癌癥細(xì)胞的存活和新生血管的生成，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展,； 6） 在PTEN缺失的GBM小鼠模型和人源腫瘤異種移植模型（PDX）中,，抑制LOX的功能和活性可以通過抑制巨噬細(xì)胞的浸潤，從而顯著延長荷瘤小鼠的生存期,，但是對PTEN野生型的腫瘤模型無效果,； 7） 在GBM病人中，巨噬細(xì)胞,，LOX, YAP1和b1 integrin的表達(dá)量相互成正比,，且與病人的生存期成反比。 綜上所述,，該項(xiàng)研究鑒定了巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間相互依存的關(guān)系,，并發(fā)現(xiàn)LOX是一種潛在的針對PTEN缺失GBM的治療靶點(diǎn)。 Ronald A. DePinho教授課題組的Peiwen Chen (陳佩文) 博士為該文的第一作者,。DePinho教授和Y. Alan Wang博士為該文的共同通訊作者,。 |
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