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過去25年來，美國的癌癥死亡率降低了27%,，在美國頂級的癌癥醫(yī)院，癌癥五年生存率甚至達到了80%以上,，每10位癌癥患者中,，就有8人活過5年，達到全球癌癥患者夢寐以求的“臨床治愈”,。 與此同時，近年來針對癌癥治療的新藥新技術(shù)層出不窮,，也讓治愈晚期癌癥也成為了可能： 首個應(yīng)用CAR-T療法的患兒艾米麗·懷特海德（Emily Whitehead），成為了全球首個被CAR-T療法徹底治愈的晚期白血病患者,。并且2017年8月，治愈艾米麗的CAR-T療法——諾華CTL019已經(jīng)被美國FDA批準上市,。 這樣的新藥新技術(shù)還有很多,，而美國作為全球新藥研發(fā)的領(lǐng)頭羊,，其晚期癌癥生存率也一路上升。 新藥新技術(shù)為癌癥治療帶來的變革是立竿見影的,，像這樣由美國最先研發(fā),、上市,，其他國家尚且沒有或若干年之后才有的藥物幾乎遍布各個癌種： 藥物 | 靶點 | 適應(yīng)癥 | Dacomitinib | EGFR (HER1/ERBB1) | 用于EGFR19或21外顯子突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的一線治療 | Necitumumab | 聯(lián)合吉西他濱和順鉑用于未經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌 | Brigatinib | ALK | 用于克唑替尼治療后疾病進展或不耐受的轉(zhuǎn)移性ALK陽性非小細胞肺癌 | Lorlatinib | 用于ALK陽性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌,，要求： （1）克唑替尼治療后疾病進展且接受至少一種其他ALK抑制劑或 （2）阿來替尼或塞瑞替尼一線治療后疾病進展。 | Atezolizumab | PD-L1 | （1）聯(lián)合貝伐珠單抗,、紫杉醇和卡鉑一線治療不存在EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌。 （2）用于含鉑化療后或化療期間,，疾病進展的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌,；或EGFR或ALK突變,、經(jīng)過靶向治療后進展的非小細胞肺癌,。 （3）聯(lián)合卡鉑和依托泊苷一線治療廣泛期小細胞肺癌,。 | Durvalumab | 同步放化療（含鉑）后疾病未進展的不可手術(shù)切除的III期非小細胞肺癌患者 | Ramucirumab | VEGFR2 | 聯(lián)合多西他賽用于鉑類化療期間或治療后疾病進展的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌；或EGFR或ALK突變,、經(jīng)過靶向治療后疾病進展的非小細胞肺癌。 | Dabrafenib | BRAF V600E | 兩藥聯(lián)合用于BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌 | Trametinib | MEK |
截止2019年5月13日,，美國開展的肺癌臨床試驗共3391項，其中部分列舉如下： 試驗藥物 | 藥物類型 | 試驗題目 | 試驗分期 | Poziotinib | 靶向 | Poziotinib治療EGFR 20外顯子突變晚期非小細胞肺癌(NSCLC)和HER2 20外顯子突變NSCLC中的II期研究 | 2期 | TAK-788 | 靶向 | 口服EGFR/HER2抑制劑TAK-788 (AP32788)治療非小細胞肺癌的安全性,、藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性的1/2期研究 | 1期，2期 | LOXO-292 | 靶向 | 口服LOXO-292治療晚期實體瘤患者的1/2期研究,，包括RET融合陽性實體瘤，甲狀腺髓樣癌和其他RET陽性腫瘤（LIBRETTO-001） | 1期,，2期 | 奧西替尼+Savolitinib | 靶向 | 奧西替尼與Savolitinib聯(lián)合用于已接受過奧西替尼治療的EGFR陽性、MET擴增型局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌的2期試驗（SAVANNAH） | 2期 | CMP-001 + Atezolizumab | 免疫激動劑+PD-1 | CMP-001聯(lián)合Atezolizumab治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的多中心,、兩部分、1B期臨床研究 | 1期 |
肺癌生存率的提升,，很大程度上得益于兩種新療法的出現(xiàn)：靶向治療和免疫治療。如今,，這兩種治療方法都得到了升級,。 對于EGFR,、ALK等常見突變，已經(jīng)有了針對耐藥而研發(fā)的二線,、甚至三線用藥,，對于BRAF等罕見突變也有了相應(yīng)的靶向藥物獲批,，對于從前無藥可用的EGFR 20外顯子突變,、RET突變,、MET擴增等罕見突變，目前也有相應(yīng)臨床試驗正在開展,，其中 EGFR 20外顯子突變靶向藥Poziotinib有效率達到了55%；另一種靶向EGFR 20外顯子突變的藥物TAK-788總反應(yīng)率為39%,，疾病控制率達到了94%，并且副作用小于Poziotinib,；MET擴增靶向藥Savolitinib聯(lián)合奧西替尼，最高有效率達到了52%,；第二代PD-1 M7824克服了PD-1有效率低的短板，對于非小細胞肺癌患者總緩解率高達71.4%,，幾乎翻了一倍；同時針對PD-1耐藥的臨床試驗也正在開展,。
藥物 | 靶點 | 適應(yīng)癥 | Ribociclib | CDK4/CDK6 | （1）聯(lián)合芳香化酶抑制劑作為激素受體陽性、HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性的絕經(jīng)后女性乳腺癌患者的初始內(nèi)分泌治療 | Abemaciclib | （2）聯(lián)合芳香化酶抑制劑作為激素受體陽性,、HER2陰性絕經(jīng)后晚期或轉(zhuǎn)移性的絕經(jīng)后女性乳腺癌的初始內(nèi)分泌治療 （3）聯(lián)合氟維司群用于激素受體陽性、HER2陰性,、經(jīng)內(nèi)分泌治療后疾病進展的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌 （4）單藥用于經(jīng)內(nèi)分泌治療和化療后疾病進展的轉(zhuǎn)移性激素受體陽性、HER2陰性乳腺癌 | Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) | HER2 (ERBB2/neu) | （1）用于經(jīng)過曲妥珠單抗和紫杉烷類單藥或聯(lián)合治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,，要求患者因轉(zhuǎn)移性乳腺癌曾接受過治療或在輔助治療期間或輔助治療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)。 （2）用于紫杉烷和曲妥珠單抗新輔助治療后存在殘余浸潤性乳腺癌的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。 | Neratinib | HER2 (ERBB2/neu) | 用于經(jīng)過曲妥珠單抗輔助治療的HER2過表達/擴增的早期乳腺癌的強化輔助治療 | Talazoparib | PARP | 用于HER2陰性伴有BRCA胚系突變或可疑BRCA胚系突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌 | Atezolizumab | PD-L1 | 聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于PD-L1表達的（PD-L1染色腫瘤浸潤細胞占比≥1%）的不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌 | Eribulin | 化療藥物 | 因轉(zhuǎn)移性乳腺癌接受過至少兩種化療方案的患者,，既往治療中必須含有蒽環(huán)類和紫杉烷類藥物 | Ixabepilone | 化療藥物 | （1）聯(lián)合卡培他濱用于蒽環(huán)類和紫杉烷類治療失敗的轉(zhuǎn)移性或局部晚期乳腺癌,。 （2）單藥用于蒽環(huán)類、紫杉烷類和卡培他濱治療失敗的轉(zhuǎn)移性或局部晚期乳腺癌,。 |
截止2019年5月13日，美國開展的乳腺癌臨床試驗共4648項,，其中部分列舉如下： 試驗藥物 | 藥物類型 | 試驗題目 | 試驗分期 | M7824+Eribulin | 二代PD-1+化療 | M7824聯(lián)合Eribulin治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）患者中Ib期試驗 | 1期 | Sacituzumab govitecan | 抗體偶聯(lián)藥物 | Sacituzumab Govitecan（IMMU-132）治療難治性/復(fù)發(fā)性三陰性乳腺癌的3期研究 | 3期 | Sacituzumab Govitecan對比醫(yī)生選擇激素受體陽性,、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌至少2線既往化療方案失敗患者的第3期研究 | 3期 | Atezolizumab + 卡鉑 | PD-1+化療 | Atezolizumab聯(lián)合卡鉑治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的2期臨床試驗 | 2期 | 評估卡鉑和Atezolizumab在轉(zhuǎn)移性小葉乳腺癌中的療效：GELATO試驗 | 2期 | Tucatinib | HER2抑制劑 | Tucatinib或安慰劑聯(lián)合卡培他濱,、曲妥珠單抗治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2+乳腺癌患者的2期隨機,、雙盲、對照研究 | 2期 | 一項2期非隨機研究,，評估Tucatinib、曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合治療HER2陽性乳腺癌軟膜轉(zhuǎn)移患者的安全性和有效性 | 2期 |
內(nèi)分泌治療及HER2靶向再添上市新藥； Tucatinib聯(lián)合卡培他濱,、曲妥珠單抗治療的緩解率高達42%，相關(guān)臨床試驗正在開展,； 如果具有BRCA突變，則可使用PARP抑制劑,，其治療效果完勝化療,；PD-L1抑制劑Atezolizumab成為首個乳腺癌免疫藥物,，已有試驗表明，Atezolizumab聯(lián)合化療治療的中位總生存時間達到了25個月,，而安慰劑聯(lián)合化療僅15.5個月；目前,，PD-1聯(lián)合化療、二代PD-1聯(lián)合化療的其他相關(guān)臨床試驗也正在進行,；抗體偶聯(lián)藥物Sacituzumab govitecan的客觀有效率達到了34%，并且相繼獲得了FDA授予的多項資格認定,，包括快速通道審評資格認定、突破性療法認定資格和優(yōu)先審評資格認定等,，其臨床試驗也正在進行,。 藥物 | 靶點 | 適應(yīng)癥 | Panitumumab | EGFR (HER1/ERBB1) | NRAS和KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌： （1）聯(lián)合FOLFOX作為一線治療 （2）單藥用于經(jīng)過含氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康的化療后進展的患者 | Ziv-aflibercept | VEGFA/B,，PIGF | 聯(lián)合5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸,、伊立替康，用于對含奧沙利鉑方案耐藥或治療后進展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 | Ramucirumab | VEGFR2 | （1）單藥或聯(lián)合紫杉醇,，用于經(jīng)含氟尿嘧啶或含鉑化療期間或之后出現(xiàn)疾病進展的晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌。 （2）聯(lián)合FOLFIRI,，用于經(jīng)貝伐珠單抗、奧沙利鉑和氟尿嘧啶治療期間或之后出現(xiàn)疾病進展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,。 | Ipilimumab | CTLA-4 | 用于經(jīng)氟尿嘧啶、奧沙利鉑,、伊立替康聯(lián)合納武單抗治療后進展的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌成人及12歲以上兒童患者 | Cabozantinib | c-Met, VEGFR2, AXL, RET | 接受過索拉菲尼治療的肝細胞癌患者 | Trifluridine tipiracil | 化療藥物 | （1）用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，曾接受氟尿嘧啶,、奧沙利鉑、伊立替康化療，抗VEGF生物治療,，如果為RAS野生型，則需要接受過抗EGFR治療 （2）用于曾接受過至少兩種化療方案的轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌,，包括氟尿嘧啶、鉑類聯(lián)合紫杉烷或伊立替康,，或HER2靶向治療 |
截止2019年5月13日,，美國開展的結(jié)直腸癌,、肝膽癌臨床試驗共2850項，其中部分列舉如下： 試驗藥物 | 藥物類型 | 試驗題目 | 試驗分期 | Durvalumab + Tremelimumab | 免疫治療 | 姑息性低分割放療后使用Durvalumab (MEDI4736)聯(lián)合Tremelimumab進行雙免疫檢查點阻斷治療化療后進展的微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的2期研究 | 2期 | Encorafenib + Binimetinib + Cetuximab | 靶向 | Encorafenib,、Binimetinib和Cetuximab對未經(jīng)治療的BRAF V600E突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的II期開放標記單臂多中心研究 | 2期 | M7824 | 二代PD-1 | M7824治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性實體瘤或具有共有分子亞型4轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的的Ib / II期試驗 | 1期,、2期 | TAS-120 | 靶向 | TAS-120治療攜帶FGF / FGFR突變的晚期實體瘤患的1/2期研究 | 1期、2期 |
免疫檢查點抑制劑獲批用于晚期結(jié)直腸癌治療,，同時結(jié)直腸癌、肝癌獲批多種新靶向治療,、化療藥物,； Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab雙免疫治療臨床試驗也取得了不錯的戰(zhàn)績：對于已經(jīng)沒有標準治療可用的難治性結(jié)直腸癌患者,，聯(lián)合治療組25.2%的患者疾病穩(wěn)定,，疾病控制率為22.7%，而最佳支持治療組8.7%的患者疾病穩(wěn)定,，疾病控制率僅為6.6%； BRAF抑制劑Encorafenib聯(lián)合MEK抑制劑Binimetinib,、EGFR抗體Cetuximab的三聯(lián)靶向治療臨床試驗結(jié)果表明,，對于既往一種或兩種治療后疾病進展的患者總緩解率高達48%,，并且難得的是，有3名患者的達到了疾病完全緩解,；對于只接受過一種治療的患者，總緩解率62%,；該試驗的中位無進展生存期達到了8個月，比歷史數(shù)據(jù)翻了四倍,！ 獲批新靶向藥物Cabozantinib 而對于一向缺醫(yī)少藥的膽管癌，針對FGFR2基因融合的新藥TAS-120總體疾病控制率達到79%,，71%的患者腫瘤縮小,，7名部分緩解,，包括1名患者部分緩解時間持續(xù)1年以上,，臨床試驗?zāi)壳罢陂_展。 藥物 | 靶點 | 適應(yīng)癥 | Dabrafenib | BRAF | （1）單藥用于BRAF V600E突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤,。 （2）聯(lián)合曲美替尼用于BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤,。 （3）聯(lián)合曲美替尼用于全切術(shù)后淋巴結(jié)受累的BRAF V600E或V600K突變陽性黑色素瘤。 | Trametinib | MEK | Encorafenib | BRAF | 聯(lián)合用于伴BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤,。 | Binimetinib | MEK1/2 | Cobimetinib | MEK | 聯(lián)合維莫非尼用于BRAF V600E或V600K突變陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤,。 | Ipilimumab | CTLA-4 | （1）不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人或12歲以上（含12歲）的兒童患者。 （2）用于皮膚黑色素瘤術(shù)后（包括淋巴結(jié)清掃）的輔助治療,。 （3）用于含淋巴結(jié)清掃的全切術(shù)后，病理檢查發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)受累（＞1mm）的皮膚黑色素瘤患者的輔助治療,。 |
截止2019年5月13日，美國開展的黑色素瘤臨床試驗共1555項,，其中部分列舉如下： 試驗藥物 | 藥物類型 | 試驗題目 | 試驗分期 | CMP-001 + Pembrolizumab | 免疫激動劑+PD-1 | 一項多中心、兩部分,、1B期研究評估CMP-001聯(lián)合Pembrolizumab治療晚期黑色素瘤患者 | 1期 | CMP-001聯(lián)合Pembrolizumab或單一治療晚期黑色素瘤患者的的多中心、兩部分開放,、1B期臨床研究 | 1期 | MIW815+ Ipilimumab | sting激動劑+ CTLA-4 | MIW815 (ADU-S100)經(jīng)腫瘤內(nèi)注射治療晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤或淋巴瘤的安全性和有效性的一期開放標簽多中心研究 | 1期 |
Ipilimumab的出現(xiàn)曾為黑色素瘤治療帶來了翻天覆地的變化，讓這種曾經(jīng)晚期生存時間甚至不足半年的疾病達到了臨床治愈,。 隨后，PD-1抑制劑也進軍了黑色素瘤治療領(lǐng)域,，目前二線、一線均可使用PD-1抑制劑治療,。 研究人員們已經(jīng)想到了這一點并且展開了研究,。 免疫激動劑CMP-001聯(lián)合Pembrolizumab治療PD-1無效或耐藥的黑色素瘤患者，其有效率高達22%,；STING激動劑MIW815挑戰(zhàn)最多接受過15種治療無效的患者，40名患者中,，2名部分緩解，11名疾病穩(wěn)定,，并且1名患者使用MIW815一年多后仍然有效。兩種藥物的相關(guān)臨床試驗?zāi)壳熬陂_展,。
除此之外,，包括BRAF,、MEK等在內(nèi)的多種突變靶向藥也相繼獲批,。
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