視頻：↓  2分鐘神經(jīng)科學(xué)_受體和配體

細(xì)胞表面受體（膜受體,，跨膜受體）是嵌入細(xì)胞質(zhì)膜中的受體。 它們通過(guò)接收（結(jié)合）細(xì)胞外分子而在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中起作用,。 它們是專門的整合膜蛋白,，允許細(xì)胞和細(xì)胞外空間之間的通信。 細(xì)胞外分子可以是激素,，神經(jīng)遞質(zhì),，細(xì)胞因子，生長(zhǎng)因子,，細(xì)胞粘附分子或營(yíng)養(yǎng)素; 它們與受體反應(yīng),，誘導(dǎo)細(xì)胞代謝和活性的變化。 在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中,，配體結(jié)合影響通過(guò)細(xì)胞膜的級(jí)聯(lián)化學(xué)變化,。

G蛋白偶聯(lián)受體的七跨膜α-螺旋結(jié)構(gòu)

許多膜受體是跨膜蛋白。有各種各樣的,，包括糖蛋白和脂蛋白,。[1]數(shù)百種不同的受體是已知的，還有更多的受體尚待研究,。[2] [3]跨膜受體通?；谄淙?jí)（三維）結(jié)構(gòu)分類。如果三維結(jié)構(gòu)未知,，則可以基于膜拓?fù)鋵?duì)它們進(jìn)行分類,。在最簡(jiǎn)單的受體中，多肽鏈一旦穿過(guò)脂質(zhì)雙層,，而其他的,，例如G蛋白偶聯(lián)受體，則交叉多達(dá)七次,。每個(gè)細(xì)胞膜可以具有幾種膜受體,，具有不同的表面分布。取決于膜和細(xì)胞功能的類型,，單個(gè)受體也可以在不同的膜位置不同地分布,。受體通常聚集在膜表面,，而不是均勻分布。[4] [5]

已經(jīng)提出兩種模型來(lái)解釋跨膜受體的作用機(jī)制,。

二聚化：二聚化模型表明在配體結(jié)合之前,，受體以單體形式存在。當(dāng)發(fā)生激動(dòng)劑結(jié)合時(shí),，單體結(jié)合形成活性二聚體,。
旋轉(zhuǎn)：與受體細(xì)胞外部分結(jié)合的配體誘導(dǎo)部分受體跨膜螺旋的旋轉(zhuǎn)（構(gòu)象變化）。旋轉(zhuǎn)改變受體的哪些部分暴露在膜的細(xì)胞內(nèi)側(cè),，改變受體如何與細(xì)胞內(nèi)的其他蛋白質(zhì)相互作用,。[6]

E =細(xì)胞外空間
P =質(zhì)膜
I =細(xì)胞內(nèi)空間
質(zhì)膜中的跨膜受體通常可分為三個(gè)部分,。

細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域位于細(xì)胞或細(xì)胞器外部,。如果多肽鏈穿過(guò)雙層數(shù)次，則外部結(jié)構(gòu)域包含通過(guò)膜纏繞的環(huán),。根據(jù)定義,，受體的主要功能是識(shí)別并響應(yīng)一種配體。例如,，神經(jīng)遞質(zhì),，激素或原子離子可以各自與細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，作為與受體偶聯(lián)的配體,。 Klotho是一種能夠識(shí)別配體（FGF23）的受體的酶,。

兩種最豐富的跨膜受體類別是GPCR和單次跨膜蛋白。[7] [8]在一些受體中,，例如煙堿乙酰膽堿受體,，跨膜結(jié)構(gòu)域通過(guò)膜或離子通道周圍形成蛋白質(zhì)孔。在通過(guò)結(jié)合適當(dāng)?shù)呐潴w激活細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域后,，孔變得可被離子接近,，然后離子擴(kuò)散。在其他受體中,，跨膜結(jié)構(gòu)域在結(jié)合時(shí)經(jīng)歷構(gòu)象變化,，其影響細(xì)胞內(nèi)條件。在一些受體中,，例如7TM超家族的成員,，跨膜結(jié)構(gòu)域包括配體結(jié)合口袋。

受體的細(xì)胞內(nèi)（或細(xì)胞質(zhì)）結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞或細(xì)胞器的內(nèi)部相互作用,，中繼信號(hào),。這種互動(dòng)有兩條基本路徑：

細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域通過(guò)蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)相互作用與效應(yīng)蛋白質(zhì)相通，效應(yīng)蛋白質(zhì)又將信號(hào)傳遞到目的地,。
對(duì)于酶聯(lián)受體,，細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有酶活性,。 通常，這是酪氨酸激酶活性,。 酶活性也可歸因于與細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相關(guān)的酶,。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的外部反應(yīng)和內(nèi)部反應(yīng)（點(diǎn)擊放大）
通過(guò)膜受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程涉及外部反應(yīng)，其中配體結(jié)合膜受體,，內(nèi)部反應(yīng),，其中細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)被觸發(fā)。[9] [10]

通過(guò)膜受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)需要四個(gè)部分：

細(xì)胞外信號(hào)傳導(dǎo)分子：細(xì)胞外信號(hào)傳導(dǎo)分子由一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生,，并且至少能夠傳播到相鄰細(xì)胞,。
受體蛋白：細(xì)胞必須具有細(xì)胞表面受體蛋白，其與信號(hào)分子結(jié)合并向內(nèi)傳遞到細(xì)胞中,。
細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白：這些蛋白質(zhì)將信號(hào)傳遞給細(xì)胞的細(xì)胞器。信號(hào)分子與受體蛋白的結(jié)合將激活啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白,。
靶蛋白：當(dāng)信號(hào)通路活躍并改變細(xì)胞的行為時(shí),，靶蛋白的構(gòu)象或其他性質(zhì)會(huì)發(fā)生改變。[10]


乙酰膽堿受體的三種構(gòu)象狀態(tài)（點(diǎn)擊放大）
膜受體主要由結(jié)構(gòu)和功能分為3類：離子通道連接受體;酶聯(lián)受體;和G蛋白偶聯(lián)受體,。

離子通道連接的受體具有陰離子和陽(yáng)離子的離子通道,，并構(gòu)成大家族的多通跨膜蛋白。它們參與通常在諸如神經(jīng)元的電活性細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的快速信號(hào)傳導(dǎo)事件,。它們也稱為配體門控離子通道,。離子通道的打開和關(guān)閉由神經(jīng)遞質(zhì)控制。
酶聯(lián)受體本身是酶,，或直接激活相關(guān)酶,。這些通常是單次通過(guò)的跨膜受體，受體的酶組分保持在細(xì)胞內(nèi),。大多數(shù)酶聯(lián)受體是蛋白激酶或與蛋白激酶結(jié)合,。
G蛋白偶聯(lián)受體是具有七個(gè)跨膜螺旋的完整膜蛋白。這些受體在激動(dòng)劑結(jié)合后激活G蛋白,，并且G蛋白介導(dǎo)對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的受體作用,。

主要文章：配體門控離子通道
在神經(jīng)元中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件期間，神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合并改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象,。這打開了離子通道,，允許細(xì)胞外離子進(jìn)入細(xì)胞。質(zhì)膜的離子滲透性發(fā)生改變,，這將細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)電信號(hào),，改變細(xì)胞的興奮性。[11]

乙酰膽堿受體是與陽(yáng)離子通道連接的受體,。蛋白質(zhì)由4個(gè)亞基組成：α,，β,，γ和δ亞基。有兩個(gè)α亞基,，每個(gè)亞基具有一個(gè)乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn),。該受體可以以三種構(gòu)象存在。封閉和未占據(jù)狀態(tài)是天然蛋白質(zhì)構(gòu)象,。由于兩個(gè)乙酰膽堿分子都與α亞基上的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合,，因此受體的構(gòu)象發(fā)生改變，門被打開,，允許許多離子和小分子進(jìn)入,。然而，這種打開和占用狀態(tài)僅持續(xù)較短的持續(xù)時(shí)間,，然后門關(guān)閉,，成為關(guān)閉和占用狀態(tài)。兩個(gè)乙酰膽堿分子很快就會(huì)從受體中解離出來(lái),，使其恢復(fù)到原生的封閉和未被占領(lǐng)狀態(tài),。[12] [13]

主要文章：酶聯(lián)受體


酶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)示意圖（IGF-1R結(jié)構(gòu)）（點(diǎn)擊放大）
截至2009年，有6種已知類型的酶聯(lián)受體：受體酪氨酸激酶;酪氨酸激酶相關(guān)受體;受體樣酪氨酸磷酸酶;受體絲氨酸/蘇氨酸激酶;受體鳥苷酸環(huán)化酶和組氨酸激酶相關(guān)受體,。受體酪氨酸激酶具有最大的種群和最廣泛的應(yīng)用,。這些分子中的大多數(shù)是生長(zhǎng)因子的受體，如表皮生長(zhǎng)因子（EGF）,，血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）,，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF），肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）,，神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）和激素,。如胰島素。大多數(shù)這些受體在與其配體結(jié)合后將二聚化,，以激活進(jìn)一步的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),。例如，在表皮生長(zhǎng)因子（EGF）受體與其配體EGF結(jié)合后,，兩種受體二聚化,，然后經(jīng)歷每個(gè)受體分子的酶部分中酪氨酸殘基的磷酸化。這將激活酪氨酸激酶并催化進(jìn)一步的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng),。

主要文章：G蛋白偶聯(lián)受體
G蛋白偶聯(lián)受體包含大蛋白質(zhì)跨膜受體家族,。它們僅在真核生物中發(fā)現(xiàn)。[14]結(jié)合并激活這些受體的配體包括：光敏化合物,，氣味,，信息素，激素和神經(jīng)遞質(zhì),。它們的大小從小分子到肽和大蛋白質(zhì)不等,。 G蛋白偶聯(lián)受體參與許多疾病,，因此是許多現(xiàn)代藥物的目標(biāo)。[15]
有兩種主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑涉及G蛋白偶聯(lián)受體：cAMP信號(hào)通路和磷脂酰肌醇信號(hào)通路,。[16]兩者都通過(guò)G蛋白激活介導(dǎo),。 G蛋白是三聚體蛋白，具有三個(gè)亞基,，命名為α,，β和γ。響應(yīng)受體激活,，α亞基釋放結(jié)合的鳥苷二磷酸（GDP）,，其被三磷酸鳥苷（GTP）取代，從而激活α亞基,，然后α亞基從β和γ亞基解離,。活化的α亞基可以進(jìn)一步直接影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白或靶功能蛋白,。

如果膜受體變性或缺乏,，則信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能受阻并引起疾病。一些疾病是由膜受體功能紊亂引起的,。這是由于受體通過(guò)編碼和調(diào)節(jié)受體蛋白的基因的變化而缺乏或降解,。膜受體TM4SF5影響肝細(xì)胞和肝細(xì)胞瘤的遷移[17],。此外,，皮質(zhì)NMDA受體影響膜的流動(dòng)性，并在阿爾茨海默病中發(fā)生改變[18],。當(dāng)細(xì)胞被無(wú)包膜病毒感染時(shí),，病毒首先與特定的膜受體結(jié)合，然后將其自身或亞病毒組分傳遞到細(xì)胞膜的細(xì)胞質(zhì)側(cè),。在脊髓灰質(zhì)炎病毒的情況下,，體外已知與受體的相互作用引起構(gòu)象重排，其釋放稱為VP4的病毒體蛋白.VP4的N末端是豆蔻?；?，因此是疏水性的[肉豆蔻酸= CH3（CH2）12COOH]。提出由受體結(jié)合​​誘導(dǎo)的構(gòu)象變化導(dǎo)致肉豆蔻酸在VP4上的附著和RNA的通道的形成,。

基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的兩種策略的流程圖
主要文章：藥物設(shè)計(jì)
通過(guò)諸如X射線晶體學(xué)和NMR光譜學(xué)的方法,，關(guān)于靶分子的3D結(jié)構(gòu)的信息顯著增加，并且關(guān)于配體的結(jié)構(gòu)信息也是如此,。這推動(dòng)了基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的快速發(fā)展,。這些新藥中的一些靶向膜受體。目前基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法可分為兩類,。第一類是關(guān)于確定給定受體的配體,。這通常通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)查詢,，生物物理模擬和化學(xué)庫(kù)的構(gòu)建來(lái)完成。在每種情況下,，篩選大量潛在的配體分子以找到適合受體結(jié)合口袋的那些,。該方法通常被稱為基于配體的藥物設(shè)計(jì)。搜索數(shù)據(jù)庫(kù)的關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)在于它節(jié)省了獲得新的有效化合物的時(shí)間和能力,?；诮Y(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的另一種方法是關(guān)于組合映射配體，其被稱為基于受體的藥物設(shè)計(jì),。在這種情況下,，通過(guò)以逐步方式組裝小塊，在結(jié)合袋的約束內(nèi)設(shè)計(jì)配體分子,。這些碎片可以是原子或分子,。這種方法的關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)在于可以發(fā)現(xiàn)新穎的結(jié)構(gòu)。[19] [20] [21]